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肝衰竭常引发肝性脑病，部分原因是脑能量代谢失调。研究人员以硫代乙酰胺诱导大鼠慢性肝损伤（CLI），探究肝损伤对血脑屏障（BBB）上有机阳离子转运体（OCTs）和有机阳离子 / 肉碱转运体（OCTNs）表达的影响。结果发现 CLI 下调相关转运体表达，降低脑肉碱和乙酰肉碱水平。该研究为肝脑轴提供新见解。
在医学领域，肝性脑病一直是困扰医生和患者的难题。当肝脏出现问题，尤其是肝衰竭时，常常会引发肝性脑病，导致患者出现一系列神经和精神方面的异常。可对于肝性脑病的发病机制，医学界却一直没有完全弄清楚。目前已知，血脑屏障（BBB）功能受损会使得神经毒素积累以及神经活性物质调节异常，这被认为是导致肝性脑病的重要因素之一 。血脑屏障就像一道坚固的防线，守护着大脑，调节着外周和中枢神经系统之间的物质交换，通过高表达紧密连接和药物转运体维持着大脑内环境的稳定。
其中，有机阳离子转运体（OCTs）和有机阳离子 / 肉碱转运体（OCTNs）在血脑屏障上起着关键作用，它们负责运输一些重要的物质，比如肉碱和乙酰肉碱。肉碱和乙酰肉碱在能量代谢中扮演着不可或缺的角色，它们能把脂肪酸从细胞质运送到线粒体，让脂肪酸在那里进行 β 氧化，为细胞提供能量。不仅如此，乙酰肉碱还是线粒体中乙酰辅酶 A 的前体，而乙酰辅酶 A 是三羧酸循环的关键组成部分。
之前有研究发现，补充肉碱和乙酰肉碱似乎能缓解肝性脑病，这就暗示了在肝损伤时，大脑中肉碱缺乏可能和脑功能障碍有着密切联系。但肝损伤到底会不会影响血脑屏障上 OCTs 和 OCTNs 的表达，进而影响肉碱和乙酰肉碱的运输，导致脑能量代谢紊乱，最终引发肝性脑病呢？这一系列问题都亟待解决。
为了弄清楚这些疑问，中国药科大学的研究人员展开了深入研究。他们以硫代乙酰胺（TAA）诱导的大鼠慢性肝损伤（CLI）为模型进行实验。研究结果意义重大，它揭示了慢性肝损伤会通过激活 17β- 雌二醇（E2）/ 雌激素受体 -α（ER-α）和陈脱氧胆酸（CDCA）/ 法尼醇 X 受体通路，下调血脑屏障上 OCT1、OCT2 和 OCTN2 的表达，使得大脑中肉碱和乙酰肉碱水平下降，能量代谢被破坏，最终促使肝性脑病的发生。该研究为理解肝脑之间的联系提供了新的视角，在肝性脑病的发病机制研究上迈出了重要一步，论文发表在《Drug Metabolism and Disposition》上。
研究人员在实验过程中用到了几种主要的关键技术方法。首先，通过构建 TAA 诱导的慢性肝损伤大鼠模型，观察肝损伤对大鼠身体各项指标的影响；然后，利用人脑血管内皮细胞（hCMEC/D3）进行体外实验，探究相关机制；还使用了转染技术，将 OCT1 和 OCT2 转染到 HEK - 293 细胞中，研究其对肉碱和乙酰肉碱的摄取情况。
下面来详细看看研究结果：
- TAA 诱导的 CLI 大鼠模型构建及肝损伤评估：研究人员通过连续 12 周给大鼠腹腔注射 TAA（200mg/kg），成功构建了 TAA 诱导的 CLI 大鼠模型。实验结果显示，这些大鼠的肝脏和脾脏重量明显增加，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（AKP）、血清氨、结合胆红素、总胆红素和总胆汁酸等指标也显著上升，这表明大鼠肝脏出现了损伤。同时，苏木精 - 伊红染色结果也证实了 TAA 对大鼠肝脏造成了严重损害，出现了局灶性炎症和实质坏死。
- CLI 对血脑屏障上 OCTs 和 OCTN2 表达及脑内肉碱和乙酰肉碱水平的影响：研究发现，CLI 显著下调了血脑屏障上 OCT1、OCT2 和 OCTN2 的表达。与此同时，大脑中肉碱和乙酰肉碱的水平下降，而二磷酸腺苷（ADP）与三磷酸腺苷（ATP）的比值升高。这说明肝损伤影响了血脑屏障上转运体的表达，进而导致脑内肉碱和乙酰肉碱水平降低，能量代谢出现异常。
- E2 和 CDCA 对 OCTs 和 OCTN2 表达的影响机制研究：在 hCMEC/D3 细胞实验中，研究人员发现 E2 能下调 OCT2 和 OCTN2 的表达，而这种下调作用可以被雌激素受体 -α（ER-α）抑制剂抑制，通过沉默 ER-α 基因也能得到类似的结果。另外，CDCA 能下调 OCT1 和 OCTN2 的表达，使用法尼醇 X 受体抑制剂或者沉默法尼醇 X 受体基因，这种下调作用会被逆转。在给予 CDCA 或 E2 处理的大鼠实验中，也得到了与体外实验一致的结果。这表明 E2/ER-α 和 CDCA / 法尼醇 X 受体通路在调节 OCTs 和 OCTN2 表达方面发挥着重要作用。
- OCT1 和 OCT2 对肉碱和乙酰肉碱的摄取研究：研究人员将 OCT1 和 OCT2 分别转染到 HEK - 293 细胞中，构建了 HEK - 293 - OCT1 和 HEK - 293 - OCT2 细胞系。实验发现，这两种细胞都能摄取肉碱和乙酰肉碱，而且 HEK - 293 - OCT2 细胞对肉碱和乙酰肉碱的摄取量分别是 HEK - 293 - OCT1 细胞的 6 倍和 14 倍。这进一步说明了 OCT2 在肉碱和乙酰肉碱转运过程中起着更为重要的作用。
综合研究结论和讨论部分，该研究明确了慢性肝损伤会下调血脑屏障上 OCT1、OCT2 和 OCTN2 的表达，其机制与 E2/ER-α 和 CDCA / 法尼醇 X 受体通路的激活有关。这种转运体表达的下调导致脑内肉碱和乙酰肉碱水平降低，破坏了能量代谢，进而促使肝性脑病的发生。这一研究成果为深入理解肝性脑病的发病机制提供了关键线索，也为未来开发针对肝性脑病的治疗方法提供了新的理论依据和潜在靶点，对推动肝性脑病的临床治疗和研究具有重要意义。
