优化体外实验条件：让多替拉韦抑制有机阳离子转运体 2 的 IC50更贴合临床，助力药物相互作用预测

药物相互作用（DDIs）受转运体抑制影响，多替拉韦（dolutegravir）作为有机阳离子转运体 2（OCT2）抑制剂，其体外 IC50差异大。研究人员优化实验条件并估算体内 Ki，发现优化后 IC50与体内 Ki相符，可助力预测 OCT2 介导的 DDIs。

　　在药物研发和临床治疗的领域中，药物 - 药物相互作用（Drug - Drug Interactions，DDIs）一直是备受关注的问题。由转运体抑制引发的 DDIs，就像隐藏在药物治疗过程中的 “暗礁”，可能阻碍药物的正常代谢排出，使药物在体内的浓度异常升高，进而大大增加不良反应发生的风险。打个比方，这就如同原本顺畅行驶的 “药物小船”，突然遭遇 “转运体抑制” 这片暗礁，偏离了正常的航线，给患者的治疗带来潜在威胁。

多替拉韦（dolutegravir）作为一种治疗人类免疫缺陷病毒的抗逆转录病毒药物，在与治疗糖尿病的药物二甲双胍联合使用时，会引发中度的 DDIs。这一现象引起了科研人员的高度重视，因为不同研究中多替拉韦对有机阳离子转运体 2（OCT2，一种在肾小管分泌中发挥重要作用的转运体）抑制的体外半数最大抑制浓度（IC₅₀）数值差异极大，相差可达数百倍，这使得在预测药物相互作用时困难重重。而且，已有的体外 IC₅₀数据无法合理地解释多替拉韦与二甲双胍联合使用时，二甲双胍药时曲线下面积（AUC）大幅增加的临床现象。这种体外研究与临床实际效果之间的巨大差距，就像一道难以跨越的鸿沟，横亘在科研人员面前，严重影响了对药物相互作用的准确评估和合理用药指导。因此，如何精准地评估多替拉韦对 OCT2 的抑制作用，找到体外实验与临床结果之间的桥梁，成为了亟待解决的关键问题。

在这样的背景下，来自未知研究机构的研究人员开展了一系列深入的研究。他们的研究成果发表在《Drug Metabolism and Disposition》上，为解决这一难题带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，基于临床数据，运用药代动力学（PK）模型对血浆浓度 - 时间曲线和尿排泄数据进行拟合。在这个过程中，使用 R 版本 4.3.2 软件进行分析，并通过修改现有与葡萄糖醛酸化相关的模型构建了多替拉韦的生理药代动力学（PBPK）模型。其次，利用表达 OCT2 的 HEK293 细胞进行体外实验，探究不同实验条件对 IC₅₀测定的影响。

下面来详细看看研究结果：

1. 体内抑制常数（K_i）的估算：研究人员最初尝试使用单室模型结合一级药物吸收模型，但未能很好地解释多替拉韦在第五剂给药后的血浆浓度。经过进一步探索，引入 PBPK 模型进行深入分析。最终，通过 PK 模型分析，成功估算出多替拉韦对二甲双胍尿排泄的体内 K_i为 0.0890 μM。这一数据为后续研究提供了重要的参考依据，就像是为整个研究找到了一个关键的 “坐标”。
2. 体外实验条件对 IC₅₀的影响：在体外实验中，研究人员发现多替拉韦是 OCT2 的非竞争性抑制剂。而且，IC₅₀的值会随着摄取时间的延长而增加。比如，在摄取时间为 1 分钟和 5 分钟时，IC₅₀就有 2.9 倍的差异；当摄取时间进一步延长到 30 分钟，IC₅₀增加到了 27 倍。这一现象的原因是多替拉韦不仅抑制了摄取过程，还对流出过程产生了抑制作用。此外，将细胞与多替拉韦预孵育 30 分钟，会进一步增强其抑制效果，使 IC₅₀降低 5.8 倍。同时，研究人员还观察到其他抑制剂（如西咪替丁和乙胺嘧啶）也存在类似的摄取时间依赖性，但不同底物（如二甲双胍、N¹ - 甲基烟酰胺、阿替洛尔、夫罗曲坦和舒马曲坦）之间的变化程度有所不同，这很可能反映了细胞动力学的差异。
3. 优化体外条件下的 IC₅₀与体内 K_i的关系：在 1 分钟摄取和 30 分钟预孵育的条件下，多替拉韦对二甲双胍摄取的体外 IC₅₀达到了最低值 0.126 μM，这一数值与之前估算的体内 K_i非常接近。这一发现意义重大，表明在这种优化的体外实验条件下得到的 IC₅₀能够更好地反映体内的真实情况，就像是找到了连接体外实验和临床实际的 “钥匙”。
4. 对其他 OCT2 底物的药物相互作用预测：研究人员利用优化后的体外 IC₅₀值，对多替拉韦与其他 OCT2 底物之间的药物相互作用进行了预测。结果显示，重复给予多替拉韦可能会使阿替洛尔、纳多洛尔和舒必利等 OCT2 底物的 AUC 升高，甚至超过监管阈值。这一预测为临床合理用药提供了重要的警示，提醒医生在联合使用这些药物时需要格外谨慎。

综合研究结论和讨论部分，这项研究具有重要意义。研究人员通过优化体外实验条件，成功找到了能够使 IC₅₀值与体内 K_i估算值相一致的方法，为准确预测 OCT2 介导的药物相互作用提供了有力的支持。这不仅有助于在药物研发阶段更好地评估潜在的药物相互作用风险，避免在临床应用中出现意外的 DDIs，保障患者的用药安全；还为后续进一步深入研究转运体介导的药物相互作用机制奠定了坚实的基础，就像为这个领域的研究点亮了一盏明灯，指引着未来的研究方向。