顺铂诱导的急性肾损伤通过上调脑 CYP2D4，升高大鼠脑 5 - 羟色胺水平，揭示尿毒症脑病新机制

为探究急性肾损伤（AKI）如何通过脑 5 - 羟色胺（5-HT）失调引发神经精神障碍，研究人员以顺铂诱导的 AKI 大鼠为模型展开研究。结果发现，AKI 诱导焦虑样行为并升高脑 5-HT 水平，这与 CYP2D4 表达和活性上调有关。该研究揭示了肾衰竭与神经精神并发症之间的新机制。

　　在医学研究领域，肾脏与大脑之间的关联一直是科研人员关注的重点。肾衰竭患者，尤其是急性肾损伤（AKI）患者，常常会出现尿毒症脑病，这是一种临床表现多样的综合征，涵盖精神和运动方面的异常。比如，患者可能会出现厌食、焦虑、抑郁等精神症状，还可能伴有震颤、反射亢进等运动障碍。据统计，AKI 患者中尿毒症脑病的发病率约为 20% - 50%。然而，尽管知晓其存在，这种疾病背后的具体发病机制却一直是个谜。此前研究虽发现尿毒症毒素在患者体内积聚，但它们究竟如何引发神经精神问题，还没有明确答案。因此，深入探究 AKI 引发神经精神障碍的机制，对于改善患者的预后和生活质量具有至关重要的意义。

为了解开这个谜团，中国药科大学的研究人员开展了一项针对顺铂诱导的 AKI 大鼠的研究。他们致力于探索 AKI 如何通过脑 5 - 羟色胺（5-HT，一种重要的单胺类神经递质，对中枢神经系统功能起着广泛的调节作用）失调引发神经精神障碍。经过一系列严谨的实验，研究人员得出了重要结论：AKI 会诱导大鼠出现焦虑样行为，同时增加大脑中的 5-HT 水平。这一现象的根源在于 AKI 导致大脑中 CYP2D4（一种在大鼠大脑中起主要作用的细胞色素 P450 酶，与人类 CYP2D6 具有较高的氨基酸序列同源性，参与神经类固醇和单胺能神经递质的代谢）的表达和活性上调。此外，研究还发现马尿酸（HA，一种经典的尿毒症毒素）在 AKI 大鼠的血浆和大脑中严重积聚，它能够通过活性氧（ROS）抑制 Nrf2/HO-1 通路，进而上调 CYP2D4 的表达。该研究成果发表在《Drug Metabolism and Disposition》上，为揭示肾衰竭与神经精神并发症之间的联系提供了新的视角和理论依据，有助于开发针对尿毒症脑病的新治疗策略。

研究人员在实验过程中采用了多种关键技术方法。首先，通过动物实验构建顺铂诱导的 AKI 大鼠模型，以模拟人类 AKI 的病理过程。其次，运用细胞实验，以 SH-SY5Y 细胞为研究对象，探究相关分子机制。此外，还使用了抑制剂和激活剂处理技术，通过给予 CYP2D4 抑制剂奎宁、Nrf2 激活剂萝卜硫素等，观察对相关指标的影响，从而验证各因素之间的作用关系 。

下面来详细看看研究结果：

1. AKI 大鼠生理生化参数改变：与正常（CON）大鼠相比，顺铂诱导的 AKI 大鼠体重显著下降，肾脏相对重量明显增加。血清肌酐和尿素氮分别增加了 16.5 倍和 5.3 倍，12 小时尿液中尿蛋白含量增多，肌酐含量减少，尿蛋白 / 肌酐比值升高。这些数据直观地反映出 AKI 大鼠肾脏功能受损的情况。
2. AKI 对大鼠行为和脑内 5-HT、CYP2D4 的影响：AKI 诱导大鼠出现焦虑样行为，同时大脑中 5-HT 水平升高，CYP2D4 的表达和活性也上调。通过脑室注射 CYP2D4 抑制剂奎宁，能够减轻 AKI 大鼠皮质 5-HT 水平的升高；腹腔注射 CYP2D4 底物 5 - 甲氧基色胺（5-MT）会引发焦虑样行为和脑内 5-HT 积累，而与奎宁共同处理则能逆转这些现象。这一系列实验表明，CYP2D4 与脑内 5-HT 水平以及大鼠的行为改变密切相关。
3. HA 对 CYP2D6 表达的影响及机制（体外实验）：在 SH-SY5Y 细胞中进行的体外实验显示，HA 能够诱导 ROS 产生，通过抑制 Nrf2/HO-1 通路，上调 CYP2D6（与大鼠 CYP2D4 具有超过 70% 的同源性）的表达。当使用 ROS 清除剂 N - 乙酰半胱氨酸、Nrf2 激活剂萝卜硫素和 HO-1 激活剂钴原卟啉 IX 处理时，HA 的这些作用会被逆转；相反，使用 Nrf2 抑制剂 ML385 或 HO-1 抑制剂锌原卟啉 IX 则会对 CYP2D6 表达起到上调作用。这揭示了 HA 影响 CYP2D6 表达的具体分子机制。
4. HA 对大鼠行为和脑内指标的影响（体内实验）：体内研究证实，给予 HA 处理会诱导大鼠出现类似 AKI 的行为异常，同时伴随着脑内 5-HT 水平升高、CYP2D4 表达增加、ROS 产生增多以及 Nrf2 和 HO-1 蛋白水平下降。这进一步验证了在体外实验中发现的 HA 与相关指标之间的关系，表明 HA 在体内也起着重要作用。

综合上述研究结果和讨论部分，可以得出如下结论：顺铂诱导的 AKI 通过 HA 介导的 ROS 释放，上调大脑中 CYP2D4 的表达，进而促进脑内 5-HT 的生成，这揭示了 AKI 相关尿毒症脑病的物质基础，为理解肾衰竭与神经精神并发症之间的联系提供了全新的机制。这一研究成果不仅在理论上丰富了人们对 AKI 和尿毒症脑病发病机制的认识，也为未来开发针对这一疾病的精准治疗策略提供了潜在的靶点和方向，有望为改善 AKI 患者的生活质量和预后带来新的希望 。