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为探究外排转运体及基因多态性对氟喹诺酮类药物细胞内蓄积的影响，研究人员以重组人胚肾（HEK）293 细胞系为模型展开研究。结果表明，莫西沙星（MXF）和环丙沙星（CIP）是 ABCB1 底物，CIP 还是 ABCC4 底物，特定 ABCB1 基因多态性影响其转运能力，该研究有助于理解药物在组织和细胞中的处置。
在医疗领域，抗生素的合理使用一直是备受关注的焦点。氟喹诺酮类药物，像莫西沙星（MXF）和环丙沙星（CIP），凭借其强大的抗菌能力、广泛的抗菌谱以及在细胞内良好的蓄积特性，在临床抗感染治疗中发挥着关键作用。然而，在实际应用过程中，医生们发现不同患者使用相同剂量的药物，治疗效果却大相径庭。这背后的原因究竟是什么呢？原来，药物在体内的 “旅程” 并不简单，其中外排转运体以及相关基因的差异起着至关重要的作用。
外排转运体就如同细胞的 “小卫士”，会将进入细胞的物质再转运出去。在氟喹诺酮类药物的 “旅程” 中，ATP 结合盒（ABC）超家族中的 ABCB1（p - 糖蛋白）、ABCG2（乳腺癌耐药蛋白）和 ABCC4（多药耐药蛋白 4）这几种转运体，可能会影响药物进入细胞并蓄积，进而影响药物的抗菌效果。此前的研究虽然已经意识到这些转运体的潜在作用，但由于采用了不同的细胞模型和实验方法，导致研究结果难以相互比较。而且，这些研究还忽略了一个重要因素 —— 基因多态性（单核苷酸多态性）。基因多态性就像是每个人基因上的独特 “指纹”，它会影响转运体的活性，从而造成不同个体对药物的反应差异。
为了深入探究这些问题，来自国外的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于 ABCB1、ABCG2 和 ABCC4 转运体，以及 ABCB1 和 ABCG2 中常见的单核苷酸多态性，研究其对 MXF 和 CIP 细胞内蓄积的影响。这项研究成果发表在《Drug Metabolism and Disposition》杂志上，为后续深入了解氟喹诺酮类药物在体内的行为提供了关键依据。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们通过稳定质粒转染技术，构建了过表达野生型或变异型转运体的重组人胚肾（HEK）293 细胞系。利用定量逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR）来检测不同转运体的基因表达水平，还通过蛋白质免疫印迹分析（western blot analysis）和流式细胞术（flow cytometry analysis）分别从蛋白质水平和细胞膜转运体表达情况进行研究。
下面来看具体的研究结果：
- 转运体表达：通过 qRT - PCR 检测发现，与对照细胞相比，重组细胞中 ABCB1 转录本增加了 100 倍，ABCG2 增加了 1000 倍，ABCC4 增加了 36 倍。蛋白质免疫印迹分析也显示，重组模型中的蛋白质信号比对照组更强。流式细胞术分析进一步表明，重组细胞的细胞膜上转运体表达情况与对照组存在差异。这一系列结果表明，成功构建了过表达不同转运体的细胞模型。
- 转运体对氟喹诺酮类药物细胞内蓄积的影响：ABCB1 过表达使莫西沙星细胞内浓度降低了 30%，但对环丙沙星的影响并不一致。当加入特异性抑制剂佐舒喹达（zosuquidar）或依拉克达（elacridar）后，这种降低作用被逆转。ABCG2 对莫西沙星和环丙沙星的细胞内蓄积没有明显影响。而 ABCC4 即使在基础水平，也能显著降低环丙沙星的蓄积，幅度达到 25%，加入抑制剂 MK517 后，这种影响也能被逆转。这说明 ABCB1 和 ABCC4 确实参与了氟喹诺酮类药物的细胞内转运过程。
- 基因多态性对转运体功能的影响：与野生型和 ABCB1 c.1199A 携带者不同，ABCB1 的 CGT 和 TTT 变异体并没有降低抗生素的蓄积。这表明特定的 ABCB1 基因多态性会影响其对氟喹诺酮类药物的转运能力。
综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重要意义。它明确了莫西沙星和环丙沙星是 ABCB1 的底物，而环丙沙星还是 ABCC4 的底物。同时，特定的 ABCB1 基因多态性（CGT 和 TTT 单倍型）会降低 ABCB1 对氟喹诺酮类药物的转运能力。这些发现让我们更加清楚地认识到，在临床使用氟喹诺酮类药物时，不仅要考虑药物本身的特性，还需要关注 ABCB1 和 ABCC4 的诱导剂或抑制剂，因为它们可能会影响药物在组织和细胞中的分布。此外，ABCB1 基因多态性的存在，也为解释不同个体之间药代动力学差异提供了重要线索，有助于未来实现更加精准的药物治疗，根据患者的基因特征调整用药方案，提高治疗效果并减少不良反应的发生。
