靶向 cTRIP12：胰腺癌铁死亡抗性与免疫治疗敏感性提升的新希望

胰腺癌（PDAC）治疗效果不佳，存在铁死亡抗性和免疫抑制问题。研究人员开展了针对 PDAC 肿瘤细胞铁死亡抗性和免疫抑制分子机制的研究，发现 cTRIP12 可抑制铁死亡和免疫，靶向 cTRIP12 可提升治疗效果，为 PDAC 治疗提供新策略。

　　胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，目前针对胰腺癌的治疗手段，如手术、化疗、放疗和免疫治疗等，效果并不理想。患者的生存率提升有限，主要面临着两大难题：一是胰腺癌细胞对铁死亡（一种新型的程序性细胞死亡方式）产生抗性，使得通过诱导铁死亡来控制肿瘤发展的策略难以有效实施；二是肿瘤微环境的免疫抑制，导致免疫治疗的响应率较低。在这样的背景下，探寻新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

福州大学附属省级医院的研究人员针对这些问题展开了深入研究，最终发现了一种名为 cTRIP12 的环状 RNA（circRNA），并揭示了其在胰腺癌铁死亡抗性和免疫抑制中的关键作用。该研究成果发表在《Drug Resistance Updates》上，为胰腺癌的治疗提供了新的方向和潜在策略，具有重要的临床意义。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，收集了 117 例胰腺癌患者的临床样本，为后续研究提供了样本基础。通过环状 RNA 测序（circRNA-seq），筛选出与铁死亡抗性相关的 circRNAs。运用 C11-BODIPY 染色、FerroOrange 染色、谷胱甘肽比率测定、丙二醛（MDA）定量以及透射电子显微镜等技术来评估铁死亡水平。此外，还利用 RNA pulldown、质谱分析、RNA 免疫沉淀和共免疫沉淀等实验，探究相关分子机制。

研究结果如下：

1. cTRIP12 在胰腺癌铁死亡抗性中的作用：通过对临床样本的分析，研究人员发现 cTRIP12 在对铁死亡具有抗性的胰腺癌样本中上调，且与患者预后不良相关。进一步研究证实，cTRIP12 主要位于细胞质中，稳定性强。在细胞实验中，敲低 cTRIP12 可增加胰腺癌细胞对铁死亡诱导剂 erastin 的敏感性，而过表达 cTRIP12 则抑制铁死亡。体内实验也表明，cTRIP12 影响肿瘤的生长和发展。
2. cTRIP12 抑制铁死亡的机制：研究人员发现，cTRIP12 通过调节铁蛋白重链（FTH）来抑制铁死亡。在多种细胞系实验中，改变 cTRIP12 和 FTH 的表达水平，会影响细胞的铁死亡相关指标，如线粒体形态、脂质过氧化水平、Fe²⁺浓度和 MDA 表达等。同时，cTRIP12 对肿瘤细胞增殖的影响也与 FTH 有关。
3. cTRIP12 对肿瘤免疫的调节作用：研究表明，cTRIP12 会影响肿瘤免疫微环境。高表达 cTRIP12 会降低 CD8⁺T 细胞的浸润丰度，抑制 T 细胞的杀伤能力。进一步研究发现，cTRIP12 通过调节程序性死亡配体 1（PD-L1）的表达来影响肿瘤免疫。敲低 cTRIP12 可降低 PD-L1 的表达，增强 T 细胞的免疫杀伤功能。
4. cTRIP12 的作用机制：研究人员发现 cTRIP12 可与 O - 连接 N - 乙酰葡糖胺基转移酶（OGT）结合，这种结合发生在 cTRIP12 的 HR1 区域。cTRIP12 与 OGT 结合后，会影响 FTH 和 PD-L1 的表达，其机制是通过改变细胞内 O-GlcNAcylation 修饰水平实现的。此外，cTRIP12 还可与蛋白激酶 R 样内质网激酶（PERK）结合，促进 PERK 与 OGT 的结合，进而增加 OGT 的磷酸化水平，增强其酶活性。
5. cTRIP12 作为治疗靶点的潜力：基于上述研究，研究人员构建了 HuNSG 小鼠异种移植肿瘤模型，评估针对 cTRIP12 的治疗策略。实验结果显示，使用 PERK 抑制剂 GSK2656157、铁死亡诱导剂 erastin 和抗 CTLA-4 的三联疗法，对高表达 cTRIP12 的胰腺癌肿瘤生长具有显著的抑制作用，且安全性良好。

研究结论和讨论部分指出，cTRIP12 在胰腺癌的铁死亡抗性和免疫抑制中起着关键作用，通过靶向 cTRIP12-PERK-OGT 信号轴，有望使肿瘤细胞的铁死亡和抗肿瘤免疫环境恢复正常。cTRIP12 可作为胰腺癌潜在的治疗生物标志物，三联疗法为胰腺癌患者的治疗提供了新的临床可能性。然而，该治疗方案在剂量优化和组合治疗的靶向及脱靶毒性方面，还需要通过 I 期临床试验进一步验证。总体而言，这项研究为胰腺癌的治疗开辟了新的道路，具有重要的理论和实践意义。