编辑推荐：
在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，奥希替尼耐药问题突出。研究人员开展了 CD105 在介导 NSCLC 对 EGFR 靶向治疗耐药中作用的研究。结果发现，CD105 单抗 carotuximab 可恢复奥希替尼敏感性，为治疗难治性 NSCLC 提供新策略。
肺癌，作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，严重威胁着人类的健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了肺癌的大部分比例。在 NSCLC 的治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）激活突变是重要的驱动因素，尤其在亚洲国家，EGFR 突变的 NSCLC 患者比例较高。奥希替尼作为第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，在治疗 EGFR 突变的 NSCLC 中发挥着重要作用，它既可以用于一线治疗局部晚期和转移性患者，也能作为二线治疗针对 T790M 介导的耐药患者，还可作为辅助治疗预防复发。然而，尽管奥希替尼在初治晚期患者中客观缓解率高达 80%，但三年总生存率却仅为 28%，耐药问题成为了奥希替尼治疗效果提升的关键阻碍。
目前已知，NSCLC 患者对奥希替尼产生耐药的机制多种多样。常见的有 EGFR 的二次突变（如 C787S）、c-MET 和 HER2 的扩增、RAS - MAPK 和 PI3K 通路的激活等。同时，组织学转化，如上皮 - 间质转化（EMT）和小细胞癌转变，也与奥希替尼耐药相关。此外，肿瘤微环境，特别是细胞外基质（ECM）的变化，以及药物耐受性持久细胞（DTPs）的存在，都在耐药过程中发挥着重要作用。面对如此复杂的耐药机制，寻找新的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，来自国外研究机构的研究人员开展了一项关于 CD105 在介导 NSCLC 对 EGFR 靶向治疗耐药中作用的研究。该研究成果发表在《Drug Resistance Updates》上，为 NSCLC 的治疗带来了新的希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 76 例在 Cedars - Sinai 医学中心接受治疗的 NSCLC 患者的手术切除或活检样本，并制作组织微阵列（TMA）进行分析。在实验技术上，使用成像质谱流式细胞术检测 CD105 等蛋白表达；构建奥希替尼耐药细胞系，进行单细胞 RNA 测序分析细胞转录组变化；运用 ATAC 测序评估启动子染色质状态；采用蛋白质免疫沉淀和质谱分析技术探究蛋白之间的相互作用；通过动物实验验证联合治疗效果。
下面来看具体的研究结果：
- CD105 表达与患者预后的关系：研究人员对未经治疗的 NSCLC 患者组织微阵列进行成像质谱流式细胞术分析，发现 CD105 高表达与 EGFR 突变的 NSCLC 患者总生存期短相关，这表明 CD105 在疾病呈现时可能是患者对 EGFR 靶向治疗结果的一个决定因素。
- 奥希替尼耐药细胞系的特征：通过逐步增加奥希替尼剂量，构建了 HCC827 和 H1975 的奥希替尼耐药细胞系（HCC827R 和 H1975R）。全基因组测序显示，耐药细胞系虽未出现常见的耐药相关基因突变，但存在基因倒位、缺失和染色体易位等变化。同时，耐药细胞系中 EGFR 下游效应器以及部分与 EMT、小细胞分化相关的基因表达升高，且 ABCG2 蛋白表达降低，说明耐药细胞系主要通过使 EGFR 活性与其下游信号解偶联来维持细胞活力。
- 奥希替尼耐药持久细胞群体的出现：FACS 分析发现，奥希替尼处理或 EGFR 沉默后，细胞表面 CD105 蛋白表达显著上调。单细胞 RNA 测序显示，奥希替尼耐药细胞系中出现了具有 CD105+内皮基因特征和增加嘧啶代谢的细胞群体，且该群体处于慢周期状态。这表明奥希替尼耐药涉及部分细胞获得内皮特征并进入慢周期状态。
- carotuximab 恢复奥希替尼敏感性的机制：研究发现，carotuximab（一种 CD105 中和抗体）处理或 CD105 沉默联合奥希替尼处理，可显著减少 DTP 的发展，降低耐药细胞活力。机制上，carotuximab 可增强 EGFR 与 CD105 的相互作用，重新激活 EGFR 介导的 ERK1/2 磷酸化。同时，carotuximab 还能改变染色质状态，使染色质更开放，减少慢周期相关基因表达，恢复细胞的氧化磷酸化代谢状态，从而恢复奥希替尼的敏感性。
- 联合治疗在小鼠模型中的效果：将奥希替尼耐药细胞系接种到小鼠体内，待肿瘤生长到一定体积后，对小鼠进行奥希替尼单药或奥希替尼与 carotuximab 联合治疗。结果显示，联合治疗组小鼠的肿瘤体积明显小于单药治疗组。组织化学分析表明，联合治疗组肿瘤的有丝分裂增加，survivin 表达降低，进一步证实了联合治疗的有效性。
研究结论和讨论部分指出，CD105 在奥希替尼耐药过程中发挥着重要作用，其高表达与患者不良预后相关。carotuximab 不仅能够靶向慢周期耐药细胞群体，还能延迟初始持久细胞的形成。联合治疗通过恢复奥希替尼的敏感性，为治疗难治性 NSCLC 提供了一种有前景的策略。这一研究成果为临床治疗 EGFR 突变的 NSCLC 提供了新的理论依据和潜在的治疗方案，有望改善患者的预后。然而，研究中也发现联合治疗可能会出现具有铁结合特征的细胞群体，这可能会影响治疗效果，提示后续研究需要进一步探索克服这一问题的方法。总之，该研究为 NSCLC 的治疗开辟了新的方向，具有重要的临床意义和潜在的应用价值。
