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结核病（TB）是全球极具致命性的传染病，耐药问题严峻，急需新药物。研究人员筛选 β- 内酰胺类药物抗结核活性，发现 Sanfetrinem cilexetil 有潜力。它在体内外对结核分枝杆菌（Mtb）有效，且与多种药物有协同作用，有望用于 TB 治疗。
结核病，这个古老而又致命的传染病，多年来一直威胁着人类的健康。在历史长河中，它曾多次肆虐，夺走无数生命。即便在现代医学不断进步的今天，结核病依旧是全球公共卫生领域的重大挑战。尤其是近年来，新冠疫情的爆发使得结核病的诊断和治疗面临更大困境，全球在结核病防治方面取得的成果出现逆转。与此同时，耐药结核病，包括对近年来才获批的重要药物如贝达喹啉（bedaquiline）耐药的菌株不断扩散，让结核病的治疗雪上加霜。在这样的背景下，研发能够避免现有耐药问题的新型抗结核药物迫在眉睫。
为了解决这一难题，国外研究机构的研究人员开展了针对 β- 内酰胺类药物的深入研究。他们将目光聚焦于这类古老却在结核病治疗领域长期被忽视的抗生素，期望从中找到新的抗结核希望。研究结果令人振奋，他们发现 Sanfetrinem cilexetil 这一口服 β- 内酰胺候选药物展现出巨大潜力，有望为结核病治疗开辟新路径。该研究成果发表在《Drug Resistance Updates》上，为全球结核病防治提供了重要的理论和实践依据。
研究人员开展研究时用到的主要关键技术方法有：采用细胞内和细胞外药敏试验，检测药物对结核分枝杆菌（Mtb）的活性；通过药物相互作用试验，分析 Sanfetrinem 与其他药物的协同或拮抗作用；运用体内实验，在 DHP-1 基因敲除小鼠模型中评估药物的抗结核效果；利用超高效液相色谱 - 质谱 / 质谱分析（UPLC-MS/MS）技术对药物进行定量分析。
研究结果如下：
- Sanfetrinem 的筛选与活性鉴定：研究人员对 1973 种独特的 β- 内酰胺类药物进行细胞内筛选，发现 Sanfetrinem cilexetil 及其母体化合物 Sanfetrinem 具有胞内和胞外双重活性，且其胞内活性与已知的胞内活性药物头孢地尼（cefdinir）相当，高于其他临床批准的 β- 内酰胺类药物。
- 培养基成分对 Sanfetrinem 活性的影响：不同培养基成分会影响 Sanfetrinem 的活性。胆固醇作为唯一碳源时，其活性增强；牛血清白蛋白（BSA）则会降低其活性；克拉维酸（clavulanate）对其活性影响较小，但在利福平耐药菌株中活性有轻微提升。
- Sanfetrinem 对临床分离株的广谱活性：Sanfetrinem 对多种结核分枝杆菌临床分离株，包括耐药菌株，都具有良好的抗菌活性，是测试的 β- 内酰胺类药物中活性最强的，与克拉维酸联合使用可进一步提高其疗效。
- Sanfetrinem 的杀菌活性：细胞内和细胞外时间杀伤试验表明，Sanfetrinem 具有快速杀菌活性，即使在药物稳定性较差的情况下，补充药物浓度可维持杀菌效果，且存在抗生素后效应。时间推移显微镜研究从单细胞层面证实了其快速杀菌特性。
- Sanfetrinem 的协同作用：体外协同试验显示，Sanfetrinem 与阿莫西林（amoxicillin）、利福平（rifampicin）、利福喷丁（rifapentine）和乙胺丁醇（ethambutol）等药物存在强协同作用，联合用药可显著降低最低抑菌浓度（MIC）值，增强杀菌能力。
- Sanfetrinem 的体内活性：在 DHP-1 基因敲除小鼠的结核感染模型中，Sanfetrinem 及其口服前药 Sanfetrinem cilexetil 均能有效降低肺部细菌载量，预防体重下降，且口服 Sanfetrinem cilexetil 虽效果略逊于部分联合用药组，但差异不显著，同时未观察到明显不良反应。
研究结论和讨论部分指出，Sanfetrinem cilexetil 满足了筛选 β- 内酰胺类药物时设定的多项标准，如与已证实临床疗效的美罗培南（meropenem）相比有相似或更强的效力、对 BlaC 降解具有稳定性、具备口服生物利用度等。它在体内外研究中均展现出良好的抗结核活性，与多种药物的协同作用为优化联合治疗方案提供了可能。尽管药物再利用面临一些挑战，如 Sanfetrinem cilexetil 的肺部暴露量能否满足治疗需求存疑，但综合其前期研究数据和本次研究成果，已足以支持开展概念验证的临床研究。这一研究为结核病治疗带来了新的希望，有望推动结核病治疗领域的重大进展，为全球结核病患者提供更有效的治疗选择 。
