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乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，多柔比星（DOX）耐药是治疗难题。研究人员探究新型 HSP90 抑制剂 C210 能否靶向 TRAP1 克服 DOX 耐药。结果显示 C210 可消除耐药的静止期乳腺癌细胞。这为乳腺癌治疗提供了新策略。
在癌症治疗的战场上，乳腺癌始终是女性健康的一大劲敌。2020 年，全球有 230 万新发病例和 68.5 万死亡病例，着实令人揪心。尽管乳腺癌治疗取得了一定进展，但转移、耐药和复发问题依然严峻，尤其是那些处于静止状态的癌细胞，它们对常规疗法具有极强的抵抗力，就像隐藏在暗处的 “定时炸弹”，随时可能引发癌症复发，这也成为了彻底治愈肿瘤的一大障碍。
在肿瘤微环境中，缺氧和营养匮乏区域的癌细胞会进入静止状态。此时，细胞的代谢方式会发生改变，氧化磷酸化（OXPHOS）成为主要能量来源。热休克蛋白 90（HSP90）和肿瘤坏死因子受体相关蛋白 1（TRAP1）在调节细胞对缺氧的适应和代谢可塑性方面发挥着重要作用。其中，TRAP1 更是参与癌细胞代谢重编程，与化疗耐药和肿瘤进展密切相关。基于此，寻找能够有效靶向 TRAP1、克服乳腺癌多柔比星（DOX）耐药的方法，成为了癌症研究领域的关键课题。
福建医科大学等机构的研究人员积极投身于这项研究。他们致力于探究一种新型 HSP90 抑制剂 C210，是否能通过靶向 TRAP1，来攻克 DOX 耐药的难题。研究结果令人振奋：C210 能够精准地消除 DOX 耐药的静止期乳腺癌细胞。这一发现意义重大，为乳腺癌的治疗开辟了新的方向，有望改善患者的预后，提高其生存率。该研究成果发表在《Drug Resistance Updates》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞研究方面，利用 EdU 和 Ki - 67 检测细胞增殖，MTT 法检测细胞活力，Annexin - V - APC/PI 双染法检测细胞凋亡。在分子机制研究上，运用表面等离子共振（SPR）分析 C210 与 HSP90α 和 TRAP1 的结合亲和力，通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）检测蛋白表达。此外，还构建了小鼠肿瘤模型，评估 C210 的体内抗肿瘤效果。
下面来详细看看研究结果：
- 缺氧和低糖条件下乳腺癌细胞的特征：研究人员通过在缺氧和低葡萄糖条件下培养乳腺癌细胞，模拟肿瘤微环境。发现这些细胞进入静止状态，对 DOX 表现出高度耐药性，同时 TRAP1 表达升高，OXPHOS 水平增强。例如，79% 的 MCF - 7 和 81.6% 的 MDA - MB - 231 细胞处于 EdU-状态，且 DOX 对静止期细胞的 IC50值大幅升高。
- C210 对细胞活力和凋亡的影响：MTT 实验表明，C210 对静止期乳腺癌细胞活力的抑制作用明显强于增殖期细胞。进一步研究发现，C210 可诱导细胞凋亡，且在 DOX 耐药的静止期细胞中凋亡率更高。这一过程与线粒体凋亡途径相关，C210 处理后，细胞的 Bax 表达上调，Bcl2 表达下调，线粒体膜电位（ΔΨm）显著降低。
- C210 对线粒体生物能量学的影响：通过蛋白质组学分析、检测线粒体呼吸链复合物活性和氧消耗率（OCR）等实验，发现 C210 能够抑制 DOX 耐药的静止期 MDA - MB - 231 细胞的 OXPHOS 活性。它可下调 OXPHOS 相关蛋白的表达，降低 OCR 水平，同时还影响氨基酸和脂肪酸代谢相关蛋白的表达，减少支链氨基酸（BCAA）的代谢补偿。
- C210 对线粒体 ATP 生成的影响：利用 Mito - Tracker Green 和 ATP - Red 染料，研究发现 C210 可显著降低静止期乳腺癌细胞的线粒体 ATP 荧光强度，而在增殖期 MDA - MB - 231 细胞中则出现代偿性增加。补充 ATP 和腺苷能够逆转 C210 对静止期细胞的细胞毒性，表明 C210 诱导的细胞死亡与 ATP 耗竭密切相关。
- C210 与 HSP90α 和 TRAP1 的相互作用：SPR 分析和分子对接实验证实，C210 能够直接与 HSP90α 和 TRAP1 结合。它可破坏 TRAP1 与 OXPHOS 相关客户蛋白的相互作用，促进这些蛋白的蛋白酶体依赖性降解。同时，C210 还能解离 HSP90α 与糖酵解相关客户蛋白 PKM2 的结合，抑制糖酵解。
- C210 的体内抗肿瘤效果：在小鼠肿瘤模型中，C210 显著抑制了肿瘤的生长，且效果优于对照药物。其抗肿瘤作用与抑制肿瘤组织中的糖酵解和 OXPHOS 相关。此外，C210 在体内具有良好的药代动力学特性和安全性，对主要器官无明显毒性。
研究结论表明，C210 通过双重抑制 TRAP1 和 HSP90 的伴侣功能，破坏了静止期乳腺癌细胞的能量代谢，实现了对 DOX 耐药的静止期乳腺癌细胞的选择性消除。这一研究为克服乳腺癌的 DOX 耐药问题提供了新的策略和潜在的治疗药物。然而，C210 在肿瘤细胞线粒体的特异性以及在肿瘤和非肿瘤组织的选择性分布方面仍有待提高。未来，构建 C210 线粒体靶向递送系统，进一步揭示 TRAP1/HSP90 与肿瘤代谢相关转录因子的相互作用，将是该领域重要的研究方向。
