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乳腺癌患者从 PD-1/PD-L1 抑制剂（PDi）治疗中获益有限，为改善乳腺癌免疫治疗效果，研究人员探究亚麻籽木脂素（FL）对乳腺癌的抑制作用及增强 PDi 抗癌效果的机制。结果显示 FL 可抑制乳腺癌进展，增强 PDi 抗癌效果。该研究为乳腺癌治疗提供新思路。
在癌症治疗领域，乳腺癌（Breast Cancer，BC）犹如一颗难以拔除的毒瘤，严重威胁着全球女性的健康。随着医学的发展，免疫治疗为乳腺癌患者带来了新希望，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）与其他疗法的联合应用，在一定程度上改善了患者的治疗效果。然而，现实却很残酷，大部分乳腺癌患者从免疫治疗中获益甚少，部分患者甚至还会复发。这就好比在黑暗中摸索，虽然看到了一丝曙光，但这丝曙光却不足以照亮前行的道路。那么，如何才能突破这一困境呢？
为了找到答案，哈尔滨医科大学的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦在亚麻籽木脂素（Flaxseed Lignans，FL）上，试图探究 FL 对乳腺癌生物学行为的抑制作用，以及其在增强 PD-1/PD-L1 抑制剂（PDi）抗癌效果中所扮演的角色。经过一系列严谨的实验，研究人员发现了令人振奋的结果：FL 能够抑制乳腺癌的进展，并且通过调节肠道菌群和宿主免疫，显著增强了 PDi 的抗癌效果。这一发现，就像在黑暗中找到了一盏明灯，为乳腺癌的治疗开辟了新的方向，有着重要的意义，相关研究成果发表在《Drug Resistance Updates》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们通过转录组测序（Transcriptome Sequencing），全面分析基因表达变化，寻找关键靶点；利用 16S rDNA 测序（16S rDNA Sequencing），深入探究肠道菌群的变化情况；借助细胞实验（Cell Experiments），包括细胞增殖、迁移、侵袭等实验，在体外验证 FL 和相关分子的作用机制。此外，还进行了动物实验（Animal Experiments），构建乳腺癌小鼠模型，观察 FL 和 PDi 联合治疗在体内的抗癌效果。
下面来具体看看研究结果。在 “FL 抑制小鼠乳腺癌进展” 方面，研究人员构建了 Balb/c 小鼠乳腺癌模型，给小鼠口服 FL。结果发现，FL 组小鼠的肿瘤大小和重量明显低于对照组，这表明 FL 在体内能够有效抑制乳腺癌的生长。进一步研究发现，肠道菌群在 FL 的抗癌过程中起着关键作用。用抗生素破坏小鼠肠道菌群后，FL 的抗癌效果大打折扣，而通过粪便微生物群移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）实验发现，将 FL 处理小鼠的粪便菌群移植到抗生素处理的小鼠体内，能够部分恢复 FL 的抗癌效果。这就像是给肠道菌群 “换血”，让 FL 重新发挥作用。同时，研究人员还发现，FL 的代谢产物肠内酯（Enterolactone，ENL）是其抗癌的主要成分，ENL 能够抑制肿瘤进展，且呈剂量依赖性。
“ENL 抑制乳腺癌细胞体外增殖、迁移和侵袭” 的研究中，研究人员用 ENL 处理乳腺癌细胞，发现 ENL 显著抑制了多种乳腺癌细胞系的增殖、迁移和侵袭能力。通过转录组测序分析，发现 ENL 处理后，乳腺癌细胞中 CD38 基因表达下调。这就好比给癌细胞的 “疯狂生长” 踩了刹车，而 CD38 就是刹车的关键部件。
“FL/ENL 通过 CD38 依赖机制抑制乳腺癌进展” 的实验中，研究人员过表达乳腺癌细胞中的 CD38 基因，发现 ENL 的抗癌效果被部分削弱，在体内实验中也得到了类似的结果，过表达 CD38 加速了肿瘤发生，抵消了 FL 的抗癌作用。这进一步证实了 CD38 在 FL/ENL 抗癌过程中的关键作用。同时，研究人员还发现，FL 治疗能够调节肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment，TIM），增加 CD3+、CD4+和 CD8+细胞的浸润，减少 F4/80+细胞的浸润，而过表达 CD38 则呈现相反的趋势。这说明 FL 通过调节 TIM 发挥抗癌作用，而 CD38 是其中的重要调节因子。
“FL 增强 BMS-1 体内抗癌效果” 的研究中，研究人员用 ENL、PDi（BMS-1）或两者联合处理小鼠，发现联合使用 ENL 和 BMS-1 比单独使用效果更好，能够更显著地降低肿瘤体积和重量。由于 FL 是 ENL 的前体，研究人员进一步用 FL、BMS-1 或两者联合处理小鼠，结果同样表明 FL 能显著增强 BMS-1 的抗癌效果。这就像是给抗癌 “武器” BMS-1 加上了一个强大的 “助推器” FL，让抗癌效果更上一层楼。
“FL 治疗的体内抗癌效果与免疫增强相关” 的研究中，研究人员通过 CyTOF 分析发现，FLcPDi 联合治疗能够增加记忆 CD4+T、记忆 CD8+T 和 B 细胞的频率，同时降低 M2 巨噬细胞的频率。此外，FL 治疗还能增加效应 CD4+T 和 CD8+T 细胞的频率，以及 IFN-γ、CCL5 和 GZMB 的水平。这表明 FL 的抗癌作用与增强宿主免疫密切相关，它就像一个免疫 “调节师”，调整着免疫系统的 “作战能力”。
“肠道菌群系统发育结构变化与 FL 抗癌效果的关系” 的研究中，研究人员通过 16S rDNA 测序发现，FL 或 FLcPDi 治疗后，肠道菌群的结构发生了变化，其中疣微菌门（Verrucomicrobia）的丰度显著增加，特别是 Akkermansia 的丰度明显上升。进一步研究发现，抗生素破坏肠道菌群后，BMS-1 的抗癌效果受到影响，而 FLcPDi 治疗能够提高 Akkermansia 的丰度，从而增强抗癌效果。补充 Akkermansia 也能部分恢复抗生素处理小鼠中 BMS-1 的抗癌效果。这说明肠道菌群在 FL 和 BMS-1 的抗癌过程中起着重要的调节作用，Akkermansia 就像是肠道菌群中的 “抗癌小卫士”，帮助增强抗癌效果。
研究结论和讨论部分，该研究揭示了 FL 对乳腺癌的抗癌机制，即通过 FL/ENL/CD38 轴抑制乳腺癌细胞的恶性行为，调节肠道菌群和宿主免疫来增强 ICIs 的抗癌效果。这一发现为乳腺癌的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗策略。然而，研究也存在一些局限性，比如 FL 是否通过调节其他代谢产物抑制乳腺癌尚不明确，CD38 对乳腺癌 TME 的影响也有待进一步研究，FL 在非 TNBC 亚型中的抗癌机制和相应的联合治疗策略也需要更多探索。但无论如何，这项研究为后续的研究奠定了坚实的基础，相信在未来，随着研究的不断深入，乳腺癌的治疗将会取得更大的突破，为更多患者带来希望。
