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肝癌治疗面临索拉非尼耐药难题，研究人员聚焦 RNA 结合蛋白（RBPs）开展肝癌发生及耐药机制研究。发现主要穹窿蛋白（MVP）通过抑制铁死亡促进肝癌发生和耐药，且 Tenapanor 可增强索拉非尼疗效，为肝癌治疗提供新方向。
肝癌，这个隐匿在人体深处的健康杀手，正严重威胁着人类的生命健康。它是全球范围内常见的恶性肿瘤，在癌症相关死亡原因中位居前列，其中肝细胞癌（HCC）更是占据了肝癌病例的约 85 - 90%。目前，索拉非尼作为晚期肝癌的一线治疗药物，本应是对抗病魔的有力武器，却因耐药问题让患者的治疗希望大打折扣。耐药后的患者预后极差，生命的烛光在病痛的狂风中摇摇欲坠。
近年来，铁死亡这一新兴的程序性细胞死亡方式进入了科研人员的视野。它以铁依赖的磷脂过氧化为特征，为攻克耐药肿瘤带来了新的曙光。众多研究表明，靶向铁死亡有望成为治疗耐药肿瘤，尤其是肝癌的有效策略。然而，在铁死亡的调控机制中，RNA 结合蛋白（RBPs）的作用却一直是个未解之谜。RBPs 能够与 RNA 分子特异性结合，在肿瘤发生发展过程中发挥着关键作用，却鲜有人深入探究其与铁死亡的关联。
为了揭开这层神秘的面纱，来自国内的研究人员踏上了探索之旅。他们致力于挖掘 RBPs 在肝癌发生和索拉非尼耐药过程中的奥秘，试图找到新的治疗靶点和策略，为肝癌患者带来新的生机。经过不懈努力，研究取得了令人瞩目的成果，相关论文发表在《Drug Resistance Updates》上。这一研究不仅揭示了癌细胞逃避铁死亡的关键机制，还为肝癌的治疗开辟了新的方向，意义重大。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过分析多个数据库（如 The Cancer Genome Atlas（TCGA）、GEO 数据集等）以及自主构建的小鼠模型 RNA - seq 数据，对 1912 种 RBPs 进行筛选，从 mRNA 和蛋白水平锁定目标蛋白。同时，利用细胞系培养技术，培养多种人类肝癌细胞系（如 Hep3B、SMMC7721 等）进行后续实验。此外，还运用蛋白质相互作用研究技术，探究蛋白之间的结合与调控关系。
高 MVP 表达与肝癌患者预后不良相关
研究人员系统分析 1912 种 RBPs 的 mRNA 和蛋白水平，借助 TCGA、GEO 数据集以及自制小鼠模型的 RNA - seq 数据筛选。结果发现，主要穹窿蛋白（MVP）在肝癌组织中高表达。进一步研究显示，高表达 MVP 的肝癌患者总生存期和无病生存期更短，这表明 MVP 高表达与患者预后不良密切相关。
MVP 通过抑制铁死亡促进肝癌发生和索拉非尼耐药
为探究 MVP 在肝癌中的作用机制，研究人员进行功能实验。敲低肝癌细胞中 MVP 表达后，细胞对索拉非尼诱导的铁死亡敏感性显著增加，细胞内脂质过氧化水平和 Fe2+含量上升。而过表达 MVP 则出现相反效果，这表明 MVP 可抑制铁死亡，助力肝癌发生和索拉非尼耐药。
MVP 与 LCN2 mRNA 结合并维持其稳定性
研究人员深入探究 MVP 抑制铁死亡的分子机制，发现 MVP 可直接与脂质运载蛋白 2（LCN2）的 mRNA 结合。LCN2 是调节铁稳态的关键蛋白，能降低细胞铁含量，抑制铁死亡。MVP 与 LCN2 mRNA 结合后，维持了其稳定性，使 LCN2 表达增加，进而降低细胞铁含量，削弱铁死亡，促进肝癌发展和耐药。
PGAM5 促进 MVP 与 LCN2 mRNA 结合
进一步研究发现，磷酸甘油酸变位酶家族成员 5（PGAM5）可直接与 MVP 结合，并使 MVP 的 S873 位点去磷酸化。去磷酸化后的 MVP 与 LCN2 mRNA 的结合能力显著增强，从而促进 LCN2 表达，抑制铁死亡。这揭示了 PGAM5 在 MVP 调控铁死亡过程中的重要作用。
Tenapanor 增强索拉非尼治疗肝癌的疗效
研究人员寻找能干预 MVP 功能的药物，发现 FDA 批准的药物 Tenapanor 可有效破坏 MVP 与 LCN2 mRNA 的相互作用。在肝癌细胞和小鼠模型实验中，Tenapanor 联合索拉非尼治疗，显著增强了索拉非尼诱导的铁死亡，提高了治疗效果。这为肝癌治疗提供了新的联合用药方案。
综上所述，本研究揭示了 MVP - LCN2 轴在肝癌发生和索拉非尼耐药中的关键作用。MVP 作为一种 RNA 结合蛋白，在肝癌组织中高表达且与患者预后不良相关。它通过与 LCN2 mRNA 结合并维持其稳定性，抑制铁死亡，促进肝癌发展和耐药。而 PGAM5 可调节 MVP 与 LCN2 mRNA 的结合。此外，Tenapanor 能够破坏 MVP 与 LCN2 mRNA 的相互作用，增强索拉非尼的治疗效果。这一研究为肝癌的诊断、预后评估提供了新的生物标志物，也为肝癌治疗提供了潜在的新靶点和联合用药策略，为攻克肝癌这一顽疾带来了新的希望，有望在未来显著改善肝癌患者的治疗现状和生存质量。
