靶向NAT10通过破坏DNA:RNA杂交体稳定性削弱同源重组修复并克服癌症PARP抑制剂耐药性

本研究针对PARP抑制剂(PARPi)耐药性这一临床难题，揭示了RNA乙酰转移酶NAT10通过介导ac4C修饰稳定DNA:RNA杂交体促进同源重组(HR)修复的新机制。研究人员通过冷冻电镜解析NAT10-remodelin复合物结构，证实NAT10抑制剂可恢复肝癌、卵巢癌和乳腺癌对PARPi的敏感性，为克服PARPi耐药提供了"NAT10-PARP1"双靶点联合治疗策略。

　　

在肿瘤治疗领域，DNA损伤修复机制的研究始终是突破耐药瓶颈的关键。尽管PARP抑制剂(PARPi)通过合成致死效应已成功应用于BRCA突变肿瘤，但获得性耐药仍是临床重大挑战。近年研究发现，RNA修饰在DNA损伤应答中扮演重要角色，但N4-乙酰胞苷(ac4C)修饰在双链断裂(DSB)修复中的作用仍属空白。这项发表于《Drug Resistance Updates》的研究，由中国科学技术大学等机构团队完成，首次揭示RNA乙酰转移酶NAT10通过调控DNA:RNA杂交体稳定性影响同源重组(HR)修复的全新机制。

研究采用激光显微辐照、染色质免疫沉淀(ChIP)、冷冻电镜(cryo-EM)等技术，结合肝癌特异性NAT10敲除小鼠模型和患者来源异种移植(PDX)模型。临床样本来自安徽医科大学第一附属医院，包含肝癌组织及癌旁组织。

ac4C修饰RNA在DSB位点积累
激光共聚焦显示ac4C与γH2AX共定位，ChIP-qPCR证实NAT10在DSB位点富集。通过DR-GFP报告系统发现，NAT10缺失使HR效率降低40%，证实其通过ac4C修饰调控HR修复。

NAT10-PARP1调控轴
免疫共沉淀揭示PARP1介导NAT10向DSB位点募集。RNA免疫沉淀显示NAT10对DNA:RNA杂交体中的RNA进行ac4C修饰，增强其稳定性。冷冻电镜以2.9?分辨率解析NAT10-remodelin复合物结构，呈现C2对称构象。

治疗转化价值
在肝癌患者来源类器官中，remodelin使PARPi奥拉帕尼IC₅₀降低8倍。对PARPi耐药的卵巢癌A2780细胞，NAT10抑制可恢复敏感性。动物实验显示联合治疗组肿瘤体积减少75%。

这项研究开创性地阐明：1）NAT10-PARP1轴通过ac4C修饰稳定DNA:RNA杂交体促进HR修复；2）冷冻电镜首次揭示NAT10抑制剂结合位点；3）临床前模型验证NAT10靶向治疗可克服PARPi耐药。该发现不仅拓展了对RNA修饰在基因组稳定性中作用的认识，更为PARPi耐药患者提供了新的联合治疗策略，其中NAT10抑制剂remodelin已显示出良好的转化医学前景。研究建立的"乙酰化修饰-杂交体稳定性-HR修复"调控范式，为肿瘤靶向治疗开辟了新方向。