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前列腺癌（PCa）经多西他赛（DTX）化疗易产生耐药性。研究人员开展了 ASPN 在 PCa 中作用的研究，发现 ASPN 与 STMN1 互作激活 Wnt/β-catenin 通路，促进 PCa 耐药和转移。该研究为 PCa 干预提供新策略。
在老年男性群体中，前列腺癌（PCa）已逐渐成为一个备受关注的公共健康问题。随着疾病的发展，大部分患者在接受化学或手术去势治疗后，会对第二代抗雄激素药物产生耐药性，进而发展为激素难治性前列腺癌。自 2004 年起，多西他赛（DTX）为基础的化疗成为了晚期 PCa 患者的一线治疗方案，但令人遗憾的是，只有约一半的患者能从中获益，许多患者不是对该治疗方案无反应，就是在初始治疗有效后病情继续进展，最终因转移性 PCa 离世。在这样的困境下，深入探索 PCa 对 DTX 产生耐药性以及发生转移的机制，就显得尤为重要，这将为改善患者的预后带来新的希望。
Wnt/β-catenin 信号通路在胚胎发育过程中，对调节细胞增殖、迁移以及维持组织稳态起着关键作用。近年来的研究发现，该通路在癌症发展进程中也扮演着多种重要角色，比如促进癌细胞增殖、维持癌症干细胞（CSCs）活性以及增强癌细胞的侵袭和转移能力 。而 Asporin（ASPN）作为 I 类富含亮氨酸小分子蛋白聚糖（SLRPs）家族的成员，其在多种肿瘤中都显示出与恶性行为和不良预后密切相关。Stathmin 1（STMN1）作为细胞质磷蛋白家族的主要成员，在多种恶性肿瘤中均呈现过表达状态，且与预后不良和化疗耐药相关。然而，ASPN 和 STMN1 在 PCa 对 DTX 耐药过程中的具体作用机制，仍有待进一步研究。
为了深入探究这些问题，南方医科大学的研究人员开展了一系列研究。他们发现，ASPN 在 PCa 细胞和组织中高表达，并且与患者的不良预后相关。通过体内外实验，研究人员揭示了 ASPN 与 STMN1 相互作用，激活 Wnt/β-catenin 信号通路，增加 β-catenin 在细胞核内的积累，进而促进 PCa 细胞的上皮 - 间质转化（EMT）和癌症干细胞样特性，最终导致 PCa 对 DTX 耐药以及发生转移 。这一研究成果发表在《Drug Resistance Updates》上，为 PCa 的治疗提供了新的方向和潜在的治疗靶点。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。他们收集了经患者知情同意且符合伦理规范的 PCa 临床组织和血清样本，通过数据库挖掘筛选出相关基因。运用蛋白质免疫共沉淀、免疫荧光、免疫组化染色、液相色谱 - 质谱等技术，探究 ASPN 与其他蛋白的相互作用以及相关信号通路的变化；还进行了挽救实验来进一步验证相关机制。
研究结果如下：
- ASPN 在 PCa 中上调且与肿瘤分期和预后相关：研究人员对五个独立的 GEO 数据集进行筛选，发现 ASPN、ERG 和 AMACR 在晚期 PCa 组织中上调。通过对 TCGA 和 GTEx 数据库分析，进一步验证了 ASPN 在 PCa 中的表达情况，证实其与 PCa 的不良预后密切相关。
- ASPN 促进 PCa 细胞的 DTX 耐药和转移：体外实验中，研究人员利用细胞增殖、侵袭和迁移实验，发现敲低 ASPN 可抑制 PCa 细胞的增殖、侵袭和迁移能力，同时增加细胞对 DTX 的敏感性；体内实验则通过构建小鼠模型，验证了 ASPN 对 PCa 细胞转移和 DTX 耐药的促进作用。
- ASPN 与 STMN1 相互作用并激活 Wnt/β-catenin 通路：运用蛋白质免疫共沉淀和液相色谱 - 质谱技术，研究人员证实 ASPN 与 STMN1 相互作用。进一步研究发现，ASPN 通过与 STMN1 结合，激活 Wnt/β-catenin 信号通路，增加 β-catenin 在细胞核内的积累，从而促进 PCa 细胞的 EMT 和癌症干细胞样特性。
- 挽救实验验证 ASPN/STMN1/β-catenin 轴的作用：研究人员通过过表达或敲低相关基因进行挽救实验，结果表明，恢复 ASPN 或 STMN1 的表达可以部分逆转敲低 ASPN 所导致的 PCa 细胞对 DTX 敏感性增加以及转移能力下降的现象，进一步验证了 ASPN/STMN1/β-catenin 轴在 PCa 耐药和转移中的重要作用。
研究结论和讨论部分指出，该研究创新性地阐明了 ASPN/STMN1 轴在调节 Wnt/β-catenin 通路，进而影响 PCa 对 DTX 耐药中的关键作用。这一发现为深入理解 ASPN 的功能和机制提供了新的视角，也为转移性 DTX 耐药 PCa 患者的个性化治疗策略提供了有价值的线索。靶向 ASPN/STMN1/β-catenin 轴有望成为 PCa 干预的新策略，为未来 PCa 的治疗开辟新的方向。但肿瘤生物学的复杂性使得肿瘤转移和化疗耐药的机制尚未完全明晰，后续仍需进一步深入研究，以完善对 PCa 发生发展机制的认识，为临床治疗提供更坚实的理论基础。
