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为解决 PARP 抑制剂（PARPi）临床应用中的耐药问题，研究人员开展了 PARPi 与肿瘤免疫反应关系的研究。结果发现 PARPi 促进 NK 细胞浸润却未增强其杀伤功能，是因上调肿瘤细胞 HLA-G 表达。该成果为癌症治疗提供新联合策略。
在癌症治疗的战场上，PARP 抑制剂（PARPi）本是一员 “猛将”。PARP 作为一种核酶，与同源重组修复（HRR）携手，在修复受损 DNA、维持基因组完整性方面发挥着关键作用 。当肿瘤存在同源重组缺陷（HRD）时，癌细胞修复 DNA 损伤的能力受损，PARPi 便能乘虚而入，通过抑制 PARP，让癌细胞因无法修复自身的 DNA 损伤而走向死亡，这就是所谓的 “合成致死” 原理。基于此，PARPi 在卵巢癌、乳腺癌等癌症治疗中得到了广泛应用。
然而，PARPi 在临床应用中却遭遇了 “滑铁卢”。一方面，大多数接受 PARPi 治疗的患者不可避免地会产生耐药性，这大大限制了其疗效。另一方面，尽管 PARPi 能够调动免疫系统来对抗肿瘤，比如增强肿瘤靶向免疫反应，但当它与针对 T 细胞的免疫检查点阻断（ICB）联合使用时，效果却不尽如人意。以 PARPi 联合派姆单抗治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）或复发性卵巢癌为例，客观缓解率（ORR）竟低于 20%。这背后的原因究竟是什么？如何才能突破这些困境呢？
为了解开这些谜团，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于 PARPi 与抗肿瘤免疫反应之间的复杂关系，致力于探寻优化治疗方案的新途径。
研究人员开展了一项名为 NANT（NCT04507841）的多中心、前瞻性、单臂、开放标签的 II 期临床研究，旨在评估尼拉帕利（niraparib）作为新诊断的晚期 HRD 卵巢癌新辅助单药治疗的疗效。在研究过程中，他们运用了组织化学分析、细胞实验以及人源化患者来源异种移植（PDX）模型实验等关键技术方法。通过对尼拉帕利治疗前后配对的肿瘤组织切片进行组织化学分析，研究人员能够观察到肿瘤组织中 NK 细胞的变化情况；细胞实验则用于深入探究肿瘤细胞在尼拉帕利作用下的分子机制；而 PDX 模型实验则模拟了人体环境，验证联合治疗方案的实际效果。
下面我们来看看具体的研究结果：
PARP 抑制剂促进 NK 细胞积累却不增强其细胞毒性
研究人员对尼拉帕利单药治疗前后的肿瘤组织切片进行组织化学分析，惊喜地发现治疗后 NK 细胞的频率显著增加。然而，令人困惑的是，这些增多的 NK 细胞并没有展现出更强的细胞毒性，它们的抗肿瘤能力并未得到提升。这一现象暗示，在 PARPi 治疗过程中，可能存在某种机制抑制了 NK 细胞发挥正常功能。
PARP 抑制剂通过 EGFR-AKT/mTOR-TFEB 轴上调肿瘤细胞 HLA-G 表达
进一步研究发现，当肿瘤细胞暴露于尼拉帕利时，尤其是那些表皮生长因子受体（EGFR）野生型的肿瘤细胞，会出现人白细胞抗原 G（HLA-G）的显著上调。HLA-G 是一种免疫检查点蛋白，它就像肿瘤细胞的 “保护伞”，能够阻碍 NK 细胞发挥正常的杀伤功能。深入探究其内在机制后发现，尼拉帕利能够促进 EGFR 的内化，EGFR 内化后，AKT/mTOR 信号通路受到抑制，进而导致转录因子 EB（TFEB）的转录活性增加，最终使得 HLA-G 的表达增强。这一 EGFR-AKT/mTOR-TFEB 轴的发现，揭示了 PARPi 促进肿瘤免疫逃逸的关键机制。
尼拉帕利与 HLA-G 阻断剂联合治疗增强 NK 细胞介导的肿瘤杀伤作用
既然找到了问题的关键 ——HLA-G 的上调，研究人员尝试采用联合治疗的策略来解决这一问题。他们将尼拉帕利与 HLA-G 阻断剂联合使用，结果令人振奋。在体外实验中，这种联合治疗显著增强了 NK 细胞介导的肿瘤裂解作用；在人源化 PDX 模型中，联合治疗更是展现出强大的协同效应，有效抑制了肿瘤的生长。这表明，PARPi 与 HLA-G 阻断剂联合治疗具有巨大的潜力，有望成为一种更有效的癌症治疗方案。
综合上述研究，研究人员得出结论：PARPi 在促进 NK 细胞浸润肿瘤组织的同时，却通过 EGFR-AKT/mTOR-TFEB 轴上调肿瘤细胞 HLA-G 的表达，阻碍了 NK 细胞发挥正常的细胞毒性功能，从而导致肿瘤免疫逃逸。而尼拉帕利与 HLA-G 阻断剂联合使用，能够有效克服这一障碍，增强 NK 细胞介导的肿瘤杀伤作用，抑制肿瘤生长。
这项研究意义非凡。它揭示了 PARPi 治疗过程中此前未被认识的免疫逃逸机制，为深入理解 PARPi 的临床疗效和耐药机制提供了新的视角。同时，研究提出的 PARPi 与 HLA-G 阻断剂联合治疗策略，为癌症治疗开辟了新的方向。与传统治疗方案相比，基于 HLA-G 的治疗具有更高的精准性和更低的毒性，有望为癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。未来，这一联合治疗策略有望在更多类型的癌症治疗中得到应用和验证，为攻克癌症这一难题提供有力的武器。相信在研究人员的不断努力下，癌症治疗领域将迎来更多突破，为无数患者带来新的希望。
