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肝癌治疗中，乐伐替尼（Lenvatinib）耐药问题突出。研究人员针对此开展 DTX2 对肝癌细胞耐乐伐替尼机制的研究，发现 DTX2 通过抑制 HSD17B4 介导的 DHA 合成减轻乐伐替尼诱导的铁死亡（ferroptosis），DHA 联合乐伐替尼或可改善治疗效果。
在肝癌治疗领域，乐伐替尼作为一线治疗药物，本应给众多晚期肝癌患者带来生的希望，然而现实却不尽如人意。临床中，不少患者在使用乐伐替尼后出现了耐药现象，这使得治疗效果大打折扣，患者的病情难以得到有效控制，生存质量和生存期都受到严重影响。面对这一棘手问题，科研人员决心深入探究背后的机制，寻找新的治疗策略。
来自广东省人民医院的研究人员勇敢地迎接了这一挑战，开展了一项意义重大的研究。他们经过不懈努力，最终发现 E3 泛素连接酶 Deltex 2（DTX2）是乐伐替尼耐药（LR）的关键因素。DTX2 能够通过抑制 HSD17B4 依赖的过氧化物酶体 β- 氧化途径，减少二十二碳六烯酸（DHA）的生物合成，进而减轻乐伐替尼诱导的铁死亡（ferroptosis，一种新发现的细胞死亡方式，主要特征是 GPX4 系统受抑制，随后铁诱导的不可控脂质过氧化），导致肝癌细胞对乐伐替尼产生耐药性。更为重要的是，研究还表明，DHA 与乐伐替尼联合使用，有可能成为治疗乐伐替尼耐药肝癌患者的有效策略。这一研究成果发表在《Drug Resistance Updates》上，为肝癌治疗开辟了新的方向，给广大肝癌患者带来了新的希望。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们进行了 CRISPR 筛选，这一技术帮助他们在肝癌细胞中精准地找出与乐伐替尼耐药相关的基因。此外，研究还构建了体内（in vivo）和体外（in vitro）模型，通过这些模型对 DTX2 在乐伐替尼耐药和铁死亡过程中的作用进行深入研究。同时，研究人员利用各种实验手段鉴定了 DTX2 的上游调节因子和下游效应因子，从而揭示其复杂的调控网络。
下面来详细看看研究结果：
- DTX2 促进肝癌对乐伐替尼耐药：研究人员先是进行了全基因组 CRISPR/Cas9 筛选，并结合相关数据集分析，确定了 6 个与乐伐替尼耐药相关的核心基因，其中 DTX2 最为显著。后续实验表明，DTX2 可通过抑制铁死亡促进肝癌细胞对乐伐替尼的耐药性。
- DTX2 抑制 HSD17B4 介导的 DHA 合成：进一步研究发现，DTX2 能够诱导过氧化物酶体 β- 氧化酶 HSD17B4 发生泛素化介导的降解。HSD17B4 是一种与 DHA 和酰基辅酶 A 生成相关的酶，它的减少使得脂质代谢发生变化，主要影响了含 DHA 的多不饱和脂肪酸（PUFAs）。补充 DHA 能够逆转 DTX2 诱导的抗铁死亡作用和乐伐替尼耐药现象。
- DTX2 调控的分子机制：从机制层面来看，DTX2 通过其 RING 结构域使 HSD17B4 的 SCP 结构域发生泛素化，具体是在 K645 位点进行泛素化修饰。而且，DTX2 表达上调是由 JAK2-STAT3 通路激活介导的。在获得性乐伐替尼耐药中，STAT3 的异常激活会促进 DTX2 转录，通过 K48 泛素化修饰 HSD17B4，下调 DHA - 磷脂（DHA - PLs）水平，抑制乐伐替尼诱导的肝癌细胞铁死亡。
综合研究结论和讨论部分，该研究意义非凡。它首次揭示了 DTX2 在肝癌对乐伐替尼耐药过程中的关键作用及详细机制，为理解肝癌耐药机制提供了新的视角。同时，发现 DHA 与乐伐替尼联合治疗的潜在价值，为临床治疗乐伐替尼耐药的肝癌患者提供了新的策略和方向，有望改善患者的预后，提高患者的生存质量和生存期，推动肝癌治疗领域的进一步发展。
