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本文聚焦衰老与脑肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤（GBM）。探讨衰老在 GBM 发展、进展和治疗挑战中的作用，分析相关分子机制、信号通路，介绍新兴疗法，强调个性化治疗及深入研究的重要性，助力提升老年患者治疗效果和生活质量。
引言
衰老（gerontology）是从成年早期开始的复杂自然过程，涉及身体生理和生物变化，像器官功能减退、认知和情感改变等。这些变化给老年癌症患者的治疗带来挑战，治疗前需综合评估患者是健壮还是虚弱。
衰老对胶质母细胞瘤（GBM）的发展、进展和治疗效果影响重大。随着人口老龄化，GBM 发病率上升，老年患者生存率更低。这是年龄相关生物过程、分子变化以及老年患者在临床研究中代表性不足导致的。分子层面，衰老与基因组不稳定、表观遗传变化和关键信号通路失调有关，如 PI3K/AKT/mTOR 和 p53 通路，这些通路在 GBM 发病机制中也至关重要。例如，老年 GBM 患者 PTEN 缺失和 EGFR 扩增的比例更高，会促进肿瘤耐药性和侵袭性。此外，衰老大脑中衰老细胞积累，形成促炎微环境，利于肿瘤生长和免疫逃逸，增加治疗难度。
在传统治疗如替莫唑胺（TMZ）和放疗中，衰老对治疗效果的影响明显。老年患者因器官功能衰退和对副作用敏感，对强化治疗耐受性差，如会出现骨髓抑制和神经毒性。而且，患者对 TMZ 的反应还取决于 O6- 甲基鸟嘌呤 - DNA 甲基转移酶（MGMT）启动子的甲基化程度，晚期患者反应更差。免疫疗法虽有前景，但在老年 GBM 患者中效果受限，因为衰老相关的免疫衰老、T 细胞反应受损和肿瘤基质中的免疫抑制，会降低免疫疗法（如检查点抑制剂）的疗效。
自噬调节和靶向疗法等新治疗方法为解决这些问题带来希望。自噬抑制剂（如氯喹）能使 GBM 细胞对放疗和化疗更敏感，尤其是对难治性肿瘤的老年患者。靶向阻断衰老相关通路（如 mTOR 或 EGFR）的疗法，可为老年 GBM 患者提供更个性化治疗。不过，这些疗法的成功依赖于对衰老与 GBM 生物学关系的深入理解，以及预测治疗反应的生物标志物的开发。未来研究应注重让老年患者参与临床试验，探索考虑年龄相关分子和免疫变化的联合疗法，以提高老年 GBM 患者的治疗质量和效果。
GBM 是最具侵袭性的弥漫性胶质瘤，起源于星形胶质细胞，属于 WHO 分级中的 IV 级。它是最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤，约占所有原发性脑肿瘤的 16%，占所有胶质瘤的 54%。在脑肿瘤中，衰老被视为关键预后因素，即使考虑组织学诊断和其他相关变量，也与生存率降低有关。美国 GBM 发病率为每 10 万人中有 3.19 人患病，发病中位年龄为 64 岁，在儿科人群中罕见。在印度，中枢神经系统（CNS）肿瘤发病率呈上升趋势，星形细胞瘤（包括 GBM）是印度最常见的原发性脑肿瘤，占病例的 38.7%。脑肿瘤发病率随年龄增长而上升，但老年患者在临床试验中代表性不足，导致老年原发性脑肿瘤缺乏普遍认可的标准治疗方案。老年脑肿瘤患者的治疗策略不明确，年龄不应成为阻碍采用更积极治疗的因素。
对于老年 GBM 及其他胶质瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSLs）和脑膜瘤患者，应优先采用个性化治疗方法，并鼓励他们参与精心设计的临床试验。立体定向放射外科（SRS）越来越多地用于治疗脑转移瘤和良性肿瘤，但目前尚无随机试验证明其优于其他放疗方式。未来试验应优化老年脑肿瘤患者的放疗技术和剂量方案，重点保护神经认知功能和维持生活质量。
总之，衰老与脑肿瘤的相互作用给老年患者的治疗带来独特挑战。深入了解衰老的分子机制及其对脑肿瘤发展和进展的影响，对为老年脑肿瘤患者制定更有效、耐受性更好的治疗方案至关重要。进行全面临床评估对指导治疗决策和开展随机试验，探索老年脑肿瘤患者最有效的放疗技术和剂量方案很有必要。本文的新颖之处在于跨学科研究方法，全面探讨衰老与 GBM 的关系、潜在机制及治疗发展意义。
胶质瘤分类综述
胶质瘤是源于脑和脊髓中不同类型神经胶质细胞的多种肿瘤。根据起源细胞和分级分类，主要类型有星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合胶质瘤，每种都有独特的细胞起源和生长特征。
衰老与 GBM 相关的代谢通路
衰老过程从分子到组织学层面影响大脑。衰老大脑会发生细微形态和功能变化，如锥体神经元树突退化、突触萎缩、纹状体多巴胺受体密度降低、荧光色素积累、细胞骨架异常以及反应性星形胶质细胞和小胶质细胞激活。虽然大脑衰老的分子基础复杂，但与 GBM 发展存在密切联系。
线粒体在脑肿瘤和衰老中的多面作用
线粒体 DNA（mtDNA）突变与脑肿瘤发展有关，但具体作用存在争议。多项研究在脑肿瘤中发现体细胞 mtDNA 突变，突变最多的区域是置换环（D-loop） ，包括点突变、缺失、插入和拷贝数变化。不同研究中，脑肿瘤 mtDNA 突变频率在 36% - 84% 之间波动。
微小 RNA（miRs）和长链非编码 RNA（lncRNAs）在脑肿瘤和衰老中的作用
微小 RNA（miRs）和长链非编码 RNA（lncRNAs）在脑肿瘤和衰老中起关键作用。在脑肿瘤中，lncRNAs 可作为肿瘤抑制基因或癌基因，影响肿瘤表型和进展。比如，抑制 IncRNA EGFR-AS1 可诱导胶质瘤细胞凋亡。相反，miR-13b 过表达能通过下调 N-cadherin、Vimentin、MMP-2 和 Bcl-2 表达，同时上调 Bax、裂解的 Caspase-3 和 PARP 表达来促进细胞凋亡。
衰老和脑肿瘤中的自噬
自噬是通过溶酶体介导的降解过程，清除分子和亚细胞成分，维持细胞内稳态、发育和生存。在胶质母细胞瘤（GBM）中，调节自噬是可行的治疗方法，因为它在细胞死亡和肿瘤存活中起双重作用。诱导自噬可通过诱导癌细胞死亡或使耐药癌细胞对治疗更敏感，增强化疗和放疗效果。
改善老年脑肿瘤理解和管理的未来研究方向
胶质母细胞瘤（GBM）给神经肿瘤学带来巨大挑战，在老年人群中，年龄相关生物过程加剧疾病进展，增加治疗难度。本文从跨学科角度，整合衰老分子机制、免疫系统相互作用和肿瘤微环境动态，增进对老年患者 GBM 独特行为的理解。研究强调了进一步研究的重要性，包括老年患者参与临床试验、探索联合疗法等，以改善老年脑肿瘤患者的治疗效果和生活质量。
