综述：乳酸化修饰在癌症进展和耐药性中的作用

这篇综述系统阐述了乳酸（lactate）作为能量底物、代谢物和信号分子在癌症中的核心作用，重点揭示了新型翻译后修饰——乳酸化（lactylation）通过调控组蛋白（H3K18等位点）和非组蛋白功能影响肿瘤微环境（TME）、代谢重编程（Warburg效应）及耐药性的分子机制，为靶向LDHA/MCT1等通路的治疗策略提供了理论依据。

　　

乳酸化修饰：连接代谢异常与癌症进展的分子桥梁

乳酸生成与转运的代谢基础
肿瘤细胞通过Warburg效应将葡萄糖大量转化为乳酸，即使在有氧条件下仍依赖糖酵解。乳酸脱氢酶（LDHA）催化丙酮酸还原为乳酸，同时再生NAD⁺维持糖酵解持续进行。单羧酸转运蛋白（MCT1/4）介导乳酸在细胞内外穿梭，形成浓度梯度达10-30 mM的酸性微环境，为乳酸化修饰提供底物。

乳酸化修饰的分子机制
乳酸直接作为修饰基团共价结合组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白的赖氨酸残基。这种表观遗传标记直接激活染色质转录，且受LDHA活性和缺氧微环境调控。值得注意的是，尽管乳酸水平高，仅不足10%的蛋白质发生乳酸化，提示其修饰具有高度选择性。

组蛋白乳酸化驱动肿瘤恶性表型
在多种癌症中，H3K18la等位点修饰水平显著升高，直接激活促癌基因（如MYC）和免疫抑制因子（如PD-L1）的转录。低pH-TME通过增强组蛋白乳酸化促进肿瘤免疫逃逸，并与化疗耐药相关。

非组蛋白乳酸化的功能拓展
近期研究发现，乳酸化可调控p53、HIF-1α等关键信号蛋白的稳定性，影响DNA损伤修复和血管生成。例如，乳酸化修饰的HIF-1α在肾癌中通过增强VEGF表达促进转移。

靶向乳酸化通路的治疗策略
临床前研究显示，抑制LDHA（如GSK2837808A）或MCT1（AZD3965）可降低乳酸化水平，逆转耐药性。糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）联合PD-1抗体显著增强抗肿瘤免疫。

挑战与展望
当前研究需解决三大问题：乳酸化特异性识别酶、动态调控机制及其在TME细胞互作中的作用。开发高灵敏度检测技术（如质谱定位新位点）和组织特异性动物模型将是未来重点。

结语
乳酸化修饰作为代谢与表观遗传的交叉节点，为理解癌症异质性和耐药提供了新视角。尽管靶向治疗尚处早期阶段，但结合代谢干预与免疫治疗的策略有望突破现有治疗瓶颈。