综述：含硫氨基酸 - ROS 轴在癌症化疗耐药中的作用

这篇综述聚焦癌症化疗耐药难题，阐述含硫氨基酸（甲硫氨酸、半胱氨酸）经转硫途径参与谷胱甘肽（GSH）合成，及其关联的抗氧化系统（GPXs、PRDXs、TRXs 等）在耐药中的作用，为克服化疗耐药提供新思路。

　　

引言

癌症是全球主要死因之一，2022 年全球约有 2000 万新癌症病例和近 970 万癌症死亡病例。化疗是治疗多数癌症的基本手段，但化疗耐药严重阻碍治疗效果，约 90% 癌症相关死亡与化疗耐药有关。

癌症细胞通过激活 NRF2/KEAP1 通路增强抗氧化防御，抵抗 ROS 介导的 DNA 损伤，产生化疗耐药。同时，NRF2 还调控肿瘤干细胞自我更新、肿瘤发生和转移。此外，ROS 也涉及多种非癌症疾病。深入理解癌症化疗耐药机制对改善患者生存至关重要。

代谢重编程是癌症标志之一，氨基酸代谢在肿瘤发生和化疗耐药中起关键作用。含硫氨基酸甲硫氨酸和半胱氨酸，因其含硫特性参与氧化还原反应。甲硫氨酸是必需氨基酸，参与多种重要化合物合成；半胱氨酸对细胞存活至关重要，是合成 GSH 等抗氧化系统的关键成分。癌细胞 ROS 水平高于正常细胞，需更多半胱氨酸维持氧化还原平衡，其缺乏与肿瘤发展相关 。癌细胞通过上调抗氧化系统（如 GSH、GPXs、PRDXs、TRXs 等）抵抗化疗药物诱导的氧化应激，产生化疗耐药。本综述主要探讨含硫氨基酸代谢相关酶在化疗耐药中的作用及其与 ROS 的关系。

哺乳动物细胞中半胱氨酸的转运和途径

活细胞获取半胱氨酸有多种方式，主要通过胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体（system Xc-）从日常饮食摄取（约 50 - 60%），以及由甲硫氨酸经转硫途径生成（约 40 - 50%）。不同细胞中转硫途径活性存在差异，半胱氨酸还主要通过一种氯离子依赖的方式从微环境摄取。

甲硫氨酸代谢和 ROS 动态变化：细胞氧化还原影响

甲硫氨酸是必需含硫氨基酸，需从饮食补充。其摄取和代谢参与多种细胞功能，如甲基化、维持氧化还原平衡、合成多胺和参与叶酸代谢，进而调节核苷酸和氧化还原水平。在维持氧化还原平衡方面，甲硫氨酸参与转硫途径生成半胱氨酸，为后续抗氧化物质合成提供原料。

酶促抗氧化蛋白在癌症化疗耐药中的作用：机制和治疗机会

抗氧化蛋白在分解 O₂^?和 H₂O₂、防止氧化损伤中起关键作用。参与将细胞内 H₂O₂转化为 H₂O 的关键抗氧化蛋白包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPXs）、过氧化物还原酶（PRDXs）和硫氧还蛋白（TRXs）。其中，PRDXs 和 TRXs 通过活性位点将过氧亚硝酸盐和氢过氧化物还原为 H₂O。

非编码 RNA 在肿瘤发生中调节含硫氨基酸代谢和抗氧化防御

新兴研究表明，微小 RNA（miRNAs）和其他非编码 RNA 通过与关键基因和通路的复杂相互作用调节癌症进展。多个 miRNAs 常作用于共同分子靶点，形成影响肿瘤发生的复杂网络。例如，肿瘤抑制性 miRNAs 常抑制 PRDX 和 GPX 家族，如 miR-375 靶向食管鳞状细胞癌中的 PRDX1。

讨论

化疗耐药是癌症治疗的重大挑战，几乎存在于所有癌症类型中。获得性耐药常在长期化疗后出现，即使初始治疗有效。肿瘤细胞 ROS 水平高于正常细胞，ROS 在癌症中具有双刃剑作用，既促进肿瘤生长、细胞增殖，又可引发氧化应激损伤细胞。癌细胞通过抗氧化系统抵御 ROS 损伤，导致化疗耐药。靶向含硫氨基酸代谢途径和抗氧化系统有望克服化疗耐药，为精准肿瘤医学提供新策略。