综述：克服癌症治疗耐药性：从药物创新到治疗学

（编辑推荐）本综述系统剖析了肿瘤治疗耐药性（CSCs/EMT/TME）的多因素机制，聚焦靶向蛋白降解（PROTACs）、抗体偶联药物（ADCs）、纳米医学等创新策略，为突破耐药瓶颈提供理论依据与转化路径，对优化癌症精准治疗具有重要指导价值。

　　

引言

肿瘤治疗领域虽在细胞毒性药物、免疫疗法和靶向治疗方面取得显著进展，但耐药性仍是导致治疗失败的关键因素。转移性肿瘤患者的5年生存率仍低于20%，其中肺癌占癌症相关死亡的18%。耐药性涉及药物递送障碍、癌症干细胞（CSCs）存活、上皮-间质转化（EMT）、肿瘤异质性、肿瘤微环境（TME）调控等多重机制，且与ATP结合盒（ABC）转运蛋白、溶质载体（SLC）家族介导的药物外排密切相关。

耐药机制

耐药性分为固有性和获得性两类。TME中的缺氧条件通过激活HIF-1α促进血管生成和转移；CSCs通过Wnt/β-catenin和Notch通路维持自我更新能力；EMT过程则经由TGF-β/Smad通路增强肿瘤侵袭性。基因突变（如EGFR^T790M）和表观遗传修饰（DNA甲基化/组蛋白乙酰化）进一步导致靶向药物失效。

突破策略

多药联用：MOPP方案开创性实现霍奇金病80%缓解率，现代组合策略针对PI3K/AKT/mTOR等交叉通路协同抑制。
靶向蛋白降解：PROTAC技术通过E3泛素连接酶选择性降解致癌蛋白（如BRD4/ERα），克服传统抑制剂耐药。
抗体偶联药物：ADC药物以曲妥珠单抗为载体，精准递送细胞毒性载荷至HER2⁺肿瘤。
纳米医学：脂质体载药系统改善紫杉醇等药物的TME渗透性，逆转多药耐药（MDR）。
全osteric调节剂：变构抑制剂靶向KRAS^G12C的Switch-II口袋，破解"不可成药"靶点困局。

结论

整合传统中药（如黄芪甲苷调控PD-L1）与现代纳米技术，结合多组学分析个体化耐药特征，将是未来攻克肿瘤耐药的重要方向。需重点关注药物时空分布动力学与TME免疫重塑的交互作用，推动临床转化研究。