PD-1增强型DNA疫苗ICCOV?作为COVID-19 T细胞加强针的安全性与免疫原性：一项针对老年人群的突破性研究

针对老年人免疫衰老导致的疫苗应答低下问题，香港团队开展了一项开放标签II期临床研究，评估PD-1增强型DNA疫苗ICCOV?作为异源加强针的安全性与免疫原性。结果显示单剂2mg ICCOV可诱导针对SARS-CoV-2多种变异株的交叉反应性多功能CD8+/CD4+ T细胞应答，且老年组免疫应答不劣于成人组，为脆弱人群提供了新型T细胞靶向加强策略。

　　

【研究背景】
随着SARS-CoV-2变异株的不断涌现，老年人群面临疫苗保护效力快速衰减的严峻挑战。尽管现有COVID-19疫苗能诱导中和抗体，但老年人因免疫衰老（immunosenescence）导致的T细胞应答缺陷尤为突出。传统疫苗平台在诱导CD8⁺ T细胞应答方面存在局限，而T细胞免疫对控制病毒感染和预防重症具有关键作用。香港团队基于第三代DNA疫苗技术，开发了靶向树突状细胞（DC）的PD-1-RBD融合抗原疫苗ICCOV?，其通过PD-1/PD-L1轴增强抗原递呈，临床前研究显示该平台可显著提升T细胞免疫原性。

【研究方法】
香港大学等机构在Gleneagles医院开展开放标签、非随机II期试验（NCT05904054），纳入31名18-75岁完成基础免疫的健康受试者，分为成人-mRNA疫苗组（n=4）、成人-混合疫苗组（n=15）和老年-混合疫苗组（n=12）。采用TERESA-EPT-I电穿孔设备肌注2mg ICCOV，主要终点为28天内T细胞免疫原性。通过IFN-γ ELISpot检测RBD特异性T细胞应答，ICS分析CD8⁺/CD4⁺ T细胞多功能性，ELISA和活病毒中和试验评估体液免疫。

【研究结果】

1. 安全性：所有不良事件均为1-2级，注射部位疼痛（38.7%）最常见，1例老年组出现特殊关注不良事件（多形红斑）。
2. 免疫原性：
   • ELISpot显示28天内T细胞应答提升率在成人-mRNA组达100%，成人-混合组80%，老年组75%
   • ICS证实疫苗诱导针对祖先株和Omicron的多功能CD8⁺ T细胞，老年组多能性指数显著高于基线
   • 表位定位发现CD8⁺ T细胞靶向RBD保守区（如Spike_354-372）
3. 年龄相关性：CD8⁺ T细胞应答强度与年龄呈正相关（p<0.05），打破老年免疫应答低下常规认知

【结论与意义】
该研究首次证实PD-1增强型DNA疫苗作为异源加强针的安全性和卓越的T细胞免疫原性，尤其解决了老年人群免疫应答不足的临床难题。ICCOV诱导的广谱、多功能T细胞应答为应对变异株提供了新策略，其DC靶向技术平台为未来疫苗设计指明方向。论文发表于《eBioMedicine》为全球COVID-19加强免疫提供了重要循证依据，也为其他老年性疾病疫苗研发提供了范式。