编辑推荐：
为探究散发性成人起病共济失调的遗传病因，研究人员对 377 例患者（包括 SAOA 和 MSA-Ccp患者）开展多模态遗传研究。结果发现 22.5% 患者携带致病变异，该研究为遗传诊断和咨询提供依据，助力靶向治疗。
在神经科学领域，散发性成人起病的神经退行性疾病一直是研究的重点与难点。多数这类疾病病因复杂，给机制研究和靶向治疗开发带来巨大挑战。尤其是散发性成人起病的共济失调，其病因长期以来未得到清晰阐释。以往研究存在诸多局限，如未充分利用下一代测序技术，仅研究单个基因，未系统排除常见遗传病因，且研究队列缺乏多中心性等。在此背景下，深入探究散发性成人起病共济失调的遗传基础迫在眉睫，这不仅有助于揭示疾病发病机制，更为开发精准有效的治疗手段提供关键线索。
来自欧洲多个国家的研究人员（SPORTAX 研究团队）针对这一问题展开了深入研究。他们通过对 377 例散发性成人起病共济失调患者进行多模态遗传分析，结合纵向自然病史数据和血浆神经丝轻链（NfL）分析，全面解析疾病的遗传景观。该研究成果发表在《eBioMedicine》杂志上，为散发性成人起病共济失调的研究和治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，构建了前瞻性纵向多中心队列（SPORTAX 队列），该队列涵盖了来自五个欧洲国家十四个研究站点的患者。其次，运用了多种遗传筛查技术，包括 GAA-FGF14（SCA27B）和 RFC1 重复扩增筛查，以及下一代测序（NGS）。此外，还对特定亚组进行血浆 NfL 分析，以评估疾病相关的生物学指标变化。
研究结果主要如下：
- 整体遗传诊断情况：在 377 例患者中，85 例（22.5%）携带致病性或可能致病性变异，其中 SAOA 患者中有 67 例（29.3%），MSA-Ccp患者中有 18 例（12.2%）。
- GAA-FGF14 重复扩增：45 例（11.9%）患者存在 GAA-FGF14≥250重复扩增，SAOA 队列中 36 例，MSA-Ccp队列中 9 例。部分 GAA-FGF14 MSA-Ccp患者表现出 GAA-FGF14 共济失调的特征性体征，同时也有 MSA-C 的典型症状。疾病进展率方面，GAA-FGF14 MSA-Ccp患者整体慢于非遗传 MSA-Ccp患者，但部分个体与非遗传 MSA-Ccp患者相似。此外，还发现 16 例（4.2%）个体携带潜在致病性的中间 FGF14（GAA）200 - 249等位基因，且该等位基因在患者中的比例显著高于对照组。
- RFC1 重复扩增：17 例（4.5%）个体存在 RFC1 致病性 AAGGG 基序双等位基因重复扩增，SAOA 队列中 14 例，MSA-Ccp队列中 3 例。RFC1 MSA-Ccp患者除共济失调外，还表现出与 CANVAS 相关的临床体征。疾病严重程度和进展方面，RFC1 MSA-Ccp患者首次评估时的共济失调严重程度与非遗传 MSA-Ccp患者相近，但纵向疾病进展更接近 RFC1 SAOA 患者。NfL 水平方面，RFC1 MSA-Ccp组低于非遗传 MSA-Ccp组，与 RFC1 SAOA 组相近，但因样本量小未达显著差异。
- 单核苷酸变异（SNVs）：通过 NGS 检测，在 24 例（6.4%）患者中发现了明确、可能或不确定的 SNVs，涉及多个基因。其中，CACNA1A 和 SPG7 是最常见的遗传病因。部分携带 SNVs 的 MSA-Ccp患者满足 MSA 的自主神经功能障碍标准，但未出现直立性低血压。此外，还发现了一些意义不明的变异和双重遗传诊断情况。
- 双重遗传诊断：5 例（1.3%）患者存在双重遗传诊断，即同时携带两种相关遗传变异，这一发现强调了在临床诊断中考虑多种遗传因素的重要性。
研究结论表明，散发性成人起病共济失调存在显著的单基因变异负担，尤其是 GAA-FGF14 和 RFC1 重复扩增。这一发现对散发性共济失调患者的遗传诊断和咨询具有重要意义，即使患者表现出 MSA 样特征，也应进行全面的基因检测。随着针对遗传共济失调的靶向治疗逐渐发展，该研究结果为患者提供了接受精准治疗的潜在机会。同时，研究还指出了当前临床诊断标准（如 2008 年第二版 MSA-Ccp诊断标准）的局限性，提示在遗传背景下应重新审视这些标准。此外，研究中发现的双重遗传诊断情况，也提醒临床医生在治疗过程中需综合考虑多种遗传因素对治疗效果的影响。总之，该研究为散发性成人起病共济失调的研究和临床实践开辟了新的方向，为实现精准医疗奠定了重要基础，有望推动该领域的进一步发展，改善患者的预后和生活质量。
