酪氨酸蛋白激酶2（TYK2）抑制剂通过减轻胰岛炎症延缓小鼠1型糖尿病发病的机制研究

本研究针对1型糖尿病（T1D）中β细胞自身免疫破坏的核心问题，探索了酪氨酸蛋白激酶2（TYK2）抑制剂（TYK2i）的干预潜力。通过人源β细胞模型和两种小鼠T1D模型（RIP-LCMV-GP和NOD），研究人员证实TYK2i可阻断IFNα介导的HLA I类分子上调、内质网应激和T细胞活化，显著延缓糖尿病发病。该研究为TYK2i的临床转化提供了扎实的临床前证据，为T1D免疫干预开辟了新路径。

　　

论文解读

背景与挑战
1型糖尿病（T1D）是一种由自身免疫系统错误攻击胰岛素生成β细胞导致的慢性疾病。尽管胰岛素替代疗法可控制血糖，但无法根治疾病。近年来，研究发现干扰素α（IFNα）等促炎细胞因子在T1D发病中起关键作用，它们通过激活JAK-STAT通路（Janus激酶-信号转导和转录激活因子通路）加剧β细胞损伤和免疫攻击。然而，现有JAK抑制剂因广谱作用可能引发安全性问题，而特异性靶向TYK2（酪氨酸蛋白激酶2，JAK家族成员）的药物因其选择性抑制IFNα、IL-12和IL-23信号，成为更安全的潜在选择。

研究设计与方法
印第安纳大学医学院等机构的研究团队通过多模型验证策略：

1. 体外实验：使用人源EndoC-βH1细胞、原代胰岛和iPSC（诱导多能干细胞）分化β细胞，评估TYK2i（BMS-986165/BMS-986202）对IFNα诱导的炎症反应的影响。
2. 动物模型：在RIP-LCMV-GP（病毒诱导）和NOD（自发）两种T1D小鼠模型中，分析TYK2i对糖尿病发病率、胰岛免疫浸润及全身免疫调控的作用。
3. 多组学分析：结合smFISH（单分子荧光原位杂交）、空间转录组（GeoMx DSP）和流式细胞术，解析药物作用的分子机制。

主要发现

1. β细胞保护作用
   TYK2i显著抑制IFNα诱导的HLA I类分子上调和内质网应激标志物（如CHOP）表达，降低β细胞凋亡率。在共培养实验中，TYK2i预处理的β细胞减少了对自身反应性CD8⁺ T细胞的抗原提呈能力。

2. 免疫调节效应

• 先天免疫：在RIP-LCMV-GP小鼠中，TYK2i减少血液中成熟NK细胞比例，同时增加未成熟亚群。
• 适应性免疫：TYK2i促进PD-1⁺ T细胞扩增，尤其在CD8⁺和Treg（调节性T细胞）群体中，提示诱导T细胞耗竭样表型。

1. 疾病干预效果

• RIP-LCMV-GP模型：TYK2i治疗组糖尿病发病率从83%降至11%（P=0.003）。
• NOD模型：治疗组70%小鼠在24周龄时仍无糖尿病（对照组仅25%），胰岛炎评分显著降低（P=0.0188）。

1. 分子机制解析
   空间转录组显示，TYK2i下调胰岛中EIF2A（真核翻译起始因子2A）和S100A（钙结合蛋白）信号通路，同时上调自噬相关基因。在PLN（胰腺淋巴结）中，药物抑制了T细胞活化标志物（如GZMB⁺颗粒酶B）的表达。

结论与意义
该研究首次系统阐明TYK2抑制剂通过双重机制延缓T1D进展：

1. 直接保护β细胞：阻断IFNα驱动的炎症和应激反应；
2. 重塑免疫微环境：诱导PD-1⁺ T细胞耗竭和Treg扩增，抑制自身免疫攻击。

研究结果支持TYK2i作为临床转化候选药物，尤其对早期T1D干预具有潜力。发表于《eBioMedicine》的这项工作为开发精准免疫疗法提供了新思路，同时揭示了TYK2-IFNα轴在T1D中的核心地位。未来需进一步探索长期用药的安全性和最佳治疗时间窗。