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卵巢癌（OC）致死率高，早期诊断困难。研究人员构建 1432 例大规模队列，用纳米颗粒增强激光解吸 / 电离质谱（NELDI-MS）等技术研究血清代谢生物标志物。结果发现 4 种代谢物组成的诊断面板，结合 ROMA 可提高诊断性能。该研究为 OC 诊断提供新途径。
在女性健康的 “战场” 上，卵巢癌堪称头号 “杀手”。它是全球最致命的妇科恶性肿瘤，每年都有超 30 万新发病例和 20 万死亡病例。早期诊断对卵巢癌患者至关重要，早期（I - II 期）患者 5 年生存率可达 70 - 90%，而晚期（III - IV 期）患者仅为 15 - 40%。然而，目前的诊断方法却 “力不从心”。经阴道超声检查依赖临床医生经验，灵敏度和特异性有限（约 55 - 85%）；活检虽为诊断 “金标准”，但属于侵入性操作，存在出血、感染风险，还可能导致癌细胞腹腔内播散；现有的血液生物标志物，如癌抗原 125（CA - 125）和人附睾蛋白 4（HE - 4），灵敏度和特异性也不理想（约 50 - 70%），对早期患者诊断效果更差（约 50 - 60%）。正因如此，超 70% 的卵巢癌患者确诊时已发生转移，治疗成本也居高不下，第一年平均治疗费用可达 8 万美元，最后一年甚至可能升至 10 万美元。在这样的困境下，寻找更有效的卵巢癌早期诊断方法迫在眉睫。
为攻克这一难题，上海交通大学医学院附属仁济医院的研究人员挺身而出。他们开展了一项极具意义的研究，旨在通过分析血清代谢指纹（SMFs）来识别和验证用于卵巢癌诊断的血清代谢生物标志物。最终，他们成功构建了迄今最大的卵巢癌相关队列，发现了由葡萄糖、组氨酸、吡咯 - 2 - 羧酸（PCA）和二氢胸腺嘧啶组成的代谢生物标志物面板。该面板在区分卵巢良恶性肿块方面表现出色，受试者工作特征曲线下面积（AUC）可达 0.87 - 0.89；与卵巢恶性肿瘤风险算法（ROMA）结合后，AUC 更是提升至 0.95 - 0.99。这一研究成果发表在《eBioMedicine》杂志上，为卵巢癌的早期诊断带来了新希望，有望改善患者的预后，降低医疗成本。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，构建了包含 1432 名受试者的大规模队列，分为回顾性队列（1073 人）和预留验证队列（359 人）。其次，采用纳米颗粒增强激光解吸 / 电离质谱（NELDI-MS）技术记录血清代谢指纹，该技术具有分析速度快（约 30 秒 / 样本）、成本低（约 2 - 3 美元 / 样本）的优势。然后，利用机器学习算法对代谢指纹数据进行分析，筛选出关键生物标志物。最后，运用液相色谱质谱（LC-MS）技术对发现的生物标志物进行定量验证，并通过细胞实验评估其生物学功能。
下面来看具体的研究结果：
- 队列特征与研究设计：从 1691 名受试者中筛选出 662 例卵巢癌患者和 770 例非卵巢癌受试者（563 例良性卵巢疾病患者和 207 例健康对照），分为回顾性队列和预留验证队列。回顾性队列又进一步分为发现队列和独立验证队列，用于模型优化和评估。
- 构建 OC 相关 SMFs 数据库：NELDI-MS 技术展现出诸多优势。分析速度快，整体实验时间约 30 秒 / 样本；高通量，典型质谱记录大量数据点，提取 333 个 m/z 特征构建数据库；重复性好，标准代谢物和血清样本变异系数低，不同芯片间批次效应小。但 OC 和非 OC 组的 SMFs 存在重叠，需借助机器学习算法分析。
- SMFs 的机器学习用于 OC 诊断：在发现队列中运用 5 种监督机器学习算法（神经网络（NN）、弹性网络（EN）、最小绝对收缩和选择算子回归（LASSO）、岭回归（RR）和支持向量机（SVM））进行模型优化，在独立验证队列中评估模型可靠性。结果显示，OC 组得分显著高于非 OC 组，基于 SMFs 的机器学习模型在发现队列和独立验证队列中的 AUC 分别为 0.91 - 0.92 和 0.91 - 0.93，PRC 分析也证实了其良好的诊断性能。
- 代谢生物标志物面板的识别与验证：通过系统特征选择，确定了由 4 种代谢物组成的生物标志物面板。聚类分析显示该面板可区分约 72% 的 OC 和非 OC 受试者。在不同队列和实验方法中，该面板均展现出良好的诊断性能，AUC 在 0.88 - 0.92 之间，且不受健康对照排除的影响，在不同仪器、实验室和队列中结果具有可重复性。
- 与现有诊断生物标志物的性能比较：代谢生物标志物面板的诊断性能与 ROMA 相当，优于 CA - 125 和 HE - 4。与 ROMA 结合后，诊断性能显著提升，AUC 提高，特异性增强，且不受年龄、绝经状态、BMI 和糖尿病状态等临床因素的影响。
- 代谢生物标志物的生物学功能验证：在 HEY 和 OVCAR - 8 细胞系中研究发现，葡萄糖促进细胞增殖、迁移并抑制凋亡；组氨酸和 PCA 抑制细胞增殖、迁移并诱导凋亡；二氢胸腺嘧啶对细胞行为无显著影响。这些结果为诊断面板中的代谢改变提供了初步生物学背景。
研究结论和讨论部分表明，该研究构建了大规模卵巢癌相关 SMFs 数据库，确定了代谢生物标志物面板，结合 ROMA 可有效提高卵巢癌的诊断性能。NELDI-MS 技术的优势使其适用于大规模临床应用。然而，研究也存在一些局限性，如质谱仪和纳米颗粒需进一步优化以用于床旁检测，需多中心外部验证，还需用更复杂模型对代谢生物标志物进行功能验证。尽管如此，这项研究仍为卵巢癌的早期诊断开辟了新道路，有望在未来临床实践中发挥重要作用，为更多卵巢癌患者带来生存希望。
