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登革热（DENV）是全球十大健康威胁之一，其引发的蛋白质组反应尚不明晰。研究人员对 9 名登革热初感染个体进行研究，发现 I/III 型干扰素（IFN）反应先于 II 型 IFN 反应。这有助于理解登革热发病机制，为防控提供依据。
在热带和亚热带地区，登革热病毒（DENV）如同一个隐匿的 “健康杀手”，借助伊蚊的叮咬，悄无声息地潜入人体。它隶属于黄病毒科，旗下有 4 种不同血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3 和 DENV-4），每年全球有 4 亿人不幸被它感染。多数感染者症状轻微，仅出现发热、头痛等症状，但仍有 50 万人需要住院治疗，2.5 万人因此失去生命。从 2000 年到 2019 年，全球报告的登革热病例数呈十倍增长，到 2080 年，面临感染风险的人口预计将增至 61 亿。然而，目前针对登革热既没有特效治疗药物，现有的疫苗在适应证和疗效方面也存在局限。更为棘手的是，严重登革热的免疫发病机制复杂且尚未完全明晰，对于谁更容易发展为重症患者也缺乏足够了解。在此背景下，研究登革热病毒感染人体后的蛋白质组动态变化显得尤为重要，它就像一把钥匙，有望打开攻克登革热的大门。
为了深入探究这一问题，纽约州立大学上州医科大学（State University of New York Upstate Medical University）等机构的研究人员展开了一项研究，相关成果发表在《eBioMedicine》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们利用 Olink? Explore 和 Olink? Flex 技术，对血清样本中的蛋白质进行检测。Olink? Explore 3072 库可同时测量 2941 种血清蛋白浓度，而 Olink? Flex 则针对 21 种选定蛋白质在多个时间点进行评估。此外，通过线性混合效应模型等统计分析方法，研究人员对蛋白质丰度的变化进行了深入研究。样本来源于 9 名健康且未感染过黄病毒的 18 - 45 岁个体，他们参与了 DENV-1 活病毒人体挑战开放标签研究。
下面来看看具体的研究结果：
- 临床特征与蛋白质组初步分析：9 名参与者在接种病毒后 28 天内，血清中均可检测到病毒 RNA，并出现多种不良反应，如头痛、肌痛、发热等。研究人员选取 0、8、10、14 和 28 天为关键时间点，对血清样本进行探索性蛋白质组分析。结果发现，在 2928 种进一步研究的蛋白质中，有 736 种蛋白质的丰度在原发性 DENV - 1 感染过程中发生了显著变化。主成分分析显示，第 14 天的样本与第 0 天存在明显差异。通过事后分析，确定了不同时间点与第 0 天相比，浓度有显著差异的蛋白质数量。其中，排名前十的显著蛋白质包括干扰素（IFNs）、IFN 相关蛋白以及 CCL 和 CXCL 趋化因子家族成员。此外，通过 K - means 聚类分析，将显著蛋白质分为 6 个不同组。
- 特定蛋白质的深入分析：为了更详细地了解感染过程中的蛋白质组反应，研究人员设计了一个包含 21 种蛋白质的 Olink? Flex panel，在感染后的多个时间点进行评估。结果观察到参与者 202 的 IFN - γ 反应在病毒载量峰值后 5 天达到峰值，与其他参与者相似。不同参与者的 IFN 反应起始时间差异较大，最早可在病毒接种后第 8 天（IFN - α2、IFN - λ1 和 IFN - γ）或第 9 天（IFN - β1）检测到。所选 21 种蛋白质的峰值时间也各不相同，I/III 型 IFN 反应（如 IFN - α2、IFN - β1、IFN - λ1）先出现，随后是趋化因子（如 CXCL10、CCL8、CCL19、CXCL11）增加，诱导免疫细胞迁移，之后才出现 II 型 IFN 反应（IFN - γ），接着是其他细胞因子 / 趋化因子（如 CXCL9、IL10、IL18、TNFα）的峰值。
- 蛋白质反应与临床结果及协变量的关系：研究人员还分析了蛋白质反应与临床结果（发热、白细胞减少）和协变量（年龄、性别）的相关性。虽然发现一些蛋白质在不同临床结果或协变量组间存在差异，但由于样本量有限和多重共线性等问题，难以做出明确区分。仅观察到基线 MICB_MICA 水平与登革热诱导的白细胞减少存在明显关联，且基线时部分蛋白质水平可区分男性和女性，但与原发性 DENV - 1 感染的影响无关。
在讨论部分，研究人员指出，与大多数仅通过免疫分析研究有限蛋白质的研究不同，他们同时分析了 2941 种血清蛋白，获得了更全面的蛋白质组动态变化信息。研究结果与其他关于登革热感染转录反应的研究相互印证，进一步证实了蛋白质组分析的重要性。IFNs 在抗病毒免疫中起着关键作用，但它们与 DENV 的相互作用十分复杂。在本次研究中，所有参与者在原发性 DENV - 1 感染时均诱导产生了 IFN - α2、IFN - β1、IFN - λ1 和 IFN - γ，且 I/III 型 IFN 反应先于 II 型 IFN 反应出现。不过，IFN 平衡在登革热免疫发病机制中的具体作用仍不明确，还需进一步研究，特别是在不同疾病严重程度患者中的作用。此外，研究还发现一些蛋白质（如 GBP1、GBP2、IFIT3、IL10、TNF - α、granzyme B 和 LAG3）在感染过程中呈现出显著变化，它们可能在登革热疾病进展中发挥重要作用。
这项研究具有重要意义，它为深入了解原发性 DENV - 1 感染过程中蛋白质反应的时间动态、复杂免疫机制和相关通路提供了详细信息。这些发现为进一步探索不同血清型 DENV 在轻度和重度自然感染中的蛋白质动态变化奠定了基础，有助于揭示登革热复杂的免疫发病机制，为寻找能够预测疾病进展的生物标志物提供了方向，有望帮助医疗工作者对高风险患者进行优先治疗，从而降低登革热相关的发病率和死亡率，为抗击登革热这一全球性健康威胁带来新的希望。
