肝心器官间通信通过 FGF21 信号调控心肌肥大：新发现与潜在疗法

本文聚焦于心脏衰竭（HF）伴左心室肥大（LVH）这一重要健康问题，研究发现肝心间通过成纤维细胞生长因子 21（FGF21）进行通信，调控 LVH。抑制 FGF21 信号可改善病情，为 LVH 治疗提供新方向，对心血管疾病研究和治疗意义重大。

　　

研究背景

心脏衰竭（HF）是导致死亡和住院的主要原因之一，许多情况下会伴随左心室肥大（LVH）。LVH 起初是心脏对增加的工作负荷的一种适应性机制，但长期发展会引发不良的心脏并发症，与高心血管发病率和死亡率相关。FGF21 是一种主要由肝脏产生的内分泌激素，在调节全身能量稳态方面发挥作用，其在肥胖和代谢综合征的治疗中展现出一定效果，但对心脏功能的影响存在争议。本研究旨在探究 FGF21 在心脏肥大中的作用机制。

研究方法

1. 人类样本研究：收集人类血液和心脏样本，包括有 LVH 或高血压的患者以及对照人群。对血液样本进行血清 FGF21 水平检测，对心脏样本进行 FGF21 表达分析。
2. 动物实验：构建小鼠模型，如横向主动脉缩窄（TAC）小鼠模型模拟心脏压力过载，部分下腔静脉结扎（pIVCL）小鼠模型探究肝脏充血对 FGF21 表达的影响。对小鼠进行超声心动图检测、血浆 FGF21 和细胞因子测量、组织学染色、细胞分离和培养等实验。
3. 基因工程技术：利用基因编辑技术，构建肝细胞特异性 FGF21 敲除（HEP-FGF21^?/?）小鼠和心肌细胞特异性 FGF21 敲除（CM-FGF21^?/?）小鼠，研究 FGF21 在不同组织中的作用。
4. 分子生物学实验：进行 RNA 纯化和基因表达分析、蛋白质纯化和免疫印迹实验、RNA 测序（RNA-seq）、NMR 代谢组分析和脂质组分析等，从分子层面深入研究 FGF21 相关的信号通路和代谢变化。

研究结果

1. FGF21 水平变化与心脏肥大的关联：在人类患者中，LVH 或高血压患者的血清和心脏 FGF21 水平显著高于对照组。在 TAC 小鼠模型中，压力过载（PO）导致血浆 FGF21 水平升高，同时肝脏、白色脂肪组织（WAT）和心脏中的 FGF21 表达增加。且肝脏 FGF21 表达和血浆 FGF21 水平的升高先于心脏 FGF21 表达的增加，心脏 FGF21 表达增加与心脏肥大、功能障碍以及纤维化和心力衰竭相关基因的上调同时发生。
2. FGF21 对心脏代谢和脂质的影响：转录组学、代谢组学和脂质组学分析表明，心脏肥大进展过程中涉及代谢途径的重编程。早期出现 β - 羟基丁酸积累和葡萄糖消耗，后期支链氨基酸（BCAAs）、磷脂和谷氨酰胺途径副产物增加，同时伴随酰基肉碱、NAD⁺和 ATP 水平降低。
3. 肝脏 FGF21 与心脏 FGF21 的关系及作用：抑制肝脏 FGF21 可降低循环中 FGF21 水平，减轻 PO 诱导的心脏肥大和功能障碍，同时抑制心脏 FGF21 表达。体外实验表明，重组 FGF21 可促进心肌细胞（CM）增大并刺激内源性 FGF21 表达，且 FGF21 介导的 LVH 与 FGFR1 表达增加有关。
4. CM FGF21 在心脏肥大中的关键作用：CM - FGF21^?/?小鼠在 TAC 处理后，可预防心脏肥大和功能障碍，降低心脏中 HF 标记物、炎症细胞因子的表达，减少心肌纤维化。这表明 CM FGF21 的刺激表达是 PO 诱导心脏肥大和 HF 的关键分子事件。
5. FGF21 抑制的保护机制与潜在治疗价值：抑制 FGF21 信号可逆转促肥大的心肌转录组、代谢组和脂质组谱。基因编辑小鼠实验发现，抑制 FGF21 与心脏中催产素（OXT）信号增加有关，OXT 可减轻 FGF21 的促肥大作用。此外，通过反义寡核苷酸（ASO - FGF21）抑制 FGF21 在体内实验中也显示出对 LVH 和心脏功能障碍的保护作用。

研究讨论

1. FGF21 在心脏生理中的争议性作用：FGF21 在心脏生理中的作用存在争议，一些研究表明其具有心脏保护作用，而另一些研究则显示其与心脏功能障碍相关。本研究通过组织特异性 FGF21 敲除模型，明确了 CM FGF21 在病理性肥大中的关键作用。
2. FGF21 与心脏纤维化及其他系统的关系：心脏肥大与纤维化密切相关，抑制成纤维细胞激活可预防 TAC 诱导的心脏肥大。FGF21 信号可能通过影响其他系统，如中枢神经系统或炎症细胞，来调节心脏肥大，但其具体机制尚待进一步研究。
3. FGF21 与催产素信号的相互作用：本研究发现，抑制 FGF21 可增加心脏中催产素信号，而 FGF21 可能通过降低下丘脑催产素表达来损害心脏保护信号。未来研究应进一步探讨 FGF21 和催产素信号之间的竞争是否有助于病理性 LVH 的进展。
4. 研究的临床意义：FGF21 在肥胖、胰岛素抵抗等疾病的治疗中已被应用，但本研究提示在使用相关疗法时需谨慎考虑其对心脏的影响。研究结果为 LVH 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗方向，未来还需更多临床研究来验证 FGF21 作为生物标志物和治疗靶点的有效性。

研究结论

本研究揭示了 PO 诱导 LVH 的一种内分泌 - 自分泌肝心机制，FGF21 是关键介质。肝脏来源的 FGF21 对心脏应激做出早期反应，触发 CM FGF21 的自分泌表达。此外，FGF21 可能通过降低下丘脑催产素表达来损害心脏保护信号。靶向 FGF21 信号通路可能为治疗由后负荷增加引起的 LVH 提供一种有效的治疗方法。

研究局限性

1. 临床样本的局限性：本研究是基于压力过载小鼠模型的临床前研究，虽然在患者中观察到血清和心肌 FGF21 水平升高，但患者的代谢合并症可能会影响系统 FGF21 水平。
2. FGF21 抑制的潜在副作用：完全抑制 FGF21 可能会产生代谢副作用，因此部分抑制，如通过 ASO - FGF21 和组织特异性敲除的方法，可能是更合适的治疗策略。
3. 研究时间和对象的局限性：本研究主要关注心脏肥大发生后的变化，未分析 HEP - FGF21^?/?和 CM - FGF21^?/?小鼠在 TAC 处理 8 周前的早期变化。且使用的是年轻小鼠，将结果外推至老年患者时需谨慎。