揭秘肺癌 EGFR 外显子 20 插入突变：Sunvozertinib 的遗传生物标志物研究与临床突破

本文聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）中 EGFR 外显子 20 插入突变（exon20ins），分析了 Sunvozertinib 治疗相关的遗传生物标志物。研究发现血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）中 EGFR exon20ins 阳性与晚期疾病相关，还探究了耐药机制及克服策略，为 NSCLC 治疗提供新方向。

　　

研究背景

表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入突变（exon20ins）在非小细胞肺癌（NSCLC）中约占 2%，已报道超 100 种亚型，疾病异质性大，治疗面临挑战。目前评估基因突变的金标准是分析肿瘤组织，但获取肿瘤样本存在诸多困难。血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）作为新兴样本类型，具有微创等优势，可用于检测驱动和耐药突变。Sunvozertinib（DZD9008）是一种针对 EGFR exon20ins 的不可逆、选择性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在相关研究中展现出良好的抗肿瘤疗效，并在中国获批用于二线及以后治疗。本研究旨在探究与 Sunvozertinib 治疗 NSCLC 疗效相关的血液遗传生物标志物，以及其耐药机制和潜在的挽救策略。

研究方法

1. 研究对象：本研究汇集了 WU-KONG1 Part A（WU-KONG1A）、WU-KONG2（Chinadrugtrial: CTR20192097）和 WU-KONG6 三项临床研究的数据，共纳入 121 例 NSCLC 伴 EGFR exon20ins 患者。这些患者接受过至少一线全身抗癌治疗，并接受不同剂量的 Sunvozertinib 治疗。同时，纳入 63 例来自跨国 2 期关键临床研究 WU-KONG1 Part B（WU-KONG1B）的患者作为独立验证队列。
2. 检测方法：采用血浆 ctDNA 进行 EGFR 及其下游信号通路的基因分析。通过下一代测序（NGS）检测基线血浆 ctDNA 中 EGFR exon20ins 状态和丰度，利用液滴数字 PCR（ddPCR）动态监测 EGFR exon20ins 数量变化。对疾病进展患者的血浆 ctDNA 进行 NGS，探索潜在的耐药机制。
3. 细胞实验：构建表达 EGFR exon20ins SVD 突变蛋白或 SVD-C797S 双突变蛋白的 Ba/F3 细胞系，以及表达 EGFR SVD-C797S 突变蛋白的 KLN205 细胞系，研究 Sunvozertinib 的抗增殖活性。
4. 动物实验：将表达 EGFR SVD-C797S 的 KLN205 细胞克隆接种到免疫缺陷小鼠体内，建立异种移植模型，评估不同治疗方案的抗肿瘤活性。

研究结果

1. 患者特征：在 121 例患者中，多数为腺癌（94.2%），约 70% 的患者基线东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 1 分，95.0% 为转移性 NSCLC，36.4% 有脑转移，超半数（53.7%）接受过至少两线治疗。患者接受 Sunvozertinib 单药治疗，剂量为 200 - 400mg/d，多数（87.6%）接受 300mg/d 剂量。
2. EGFR exon20ins 与临床特征的相关性：66.9% 的患者血浆 ctDNA 中 EGFR exon20ins 阳性。与阴性患者相比，阳性患者的转移部位 / 病灶更多，肿瘤体积更大。在阳性患者中，转移部位 / 病灶多和有脑转移的患者，其 ctDNA 中 EGFR exon20ins 丰度更高。独立验证队列结果与原队列一致。
3. EGFR exon20ins 与 Sunvozertinib 抗肿瘤疗效的相关性：在 300mg 剂量组，EGFR exon20ins 阴性患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均优于阳性患者。在阳性患者中，高 EGFR exon20ins 丰度有临床缓解更差的趋势，但未达到统计学差异。独立验证队列中，300mg 剂量组患者的 ORR 为 51.2%，中位 PFS 为 6.9 个月，EGFR exon20ins 状态与临床终点的相关性趋势与原队列一致。
4. ctDNA EGFR exon20ins 数量动态变化与抗肿瘤活性的关系：34 例患者的纵向血浆样本分析显示，85.7% 的患者在接受 Sunvozertinib 治疗后，EGFR exon20ins 突变等位基因随时间下降，78.6% 的患者在治疗 6 周内 EGFR exon20ins 被清除，最早在治疗 1 周后出现清除。EGFR exon20ins 清除或下降与临床获益相关，且 EGFR exon20ins 在疾病进展前中位数 15 周（范围：3 - 21 周）重新出现。独立验证队列中，89.5% 的患者 EGFR exon20ins 等位基因随时间下降，78.9% 的患者在治疗 6 周内清除，最早在治疗 1 周后清除，EGFR exon20ins 在疾病进展前中位数 7 周（范围：0 - 21 周）重新出现。
5. Sunvozertinib 的潜在耐药机制：18 例初始对 Sunvozertinib 有反应但后来疾病进展的患者纳入耐药机制分析。其中 12 例在疾病进展时 ctDNA 中可检测到 EGFR exon20ins，3 例为阴性，3 例在基线和疾病进展时均为阴性。在 12 例可检测到 EGFR exon20ins 的患者中，发现多种突变模式，包括 EGFR C797S 突变（2 例）、EGFR C797S 和 KRAS 突变（1 例）等。所有获得性 EGFR C797S 均与 EGFR exon20ins 处于顺式。细胞实验证实，EGFR C797S 可介导对 Sunvozertinib 的耐药。独立验证队列中，8 例符合获得性耐药标准的患者，7 例成功测序，4 例在疾病进展时可检测到 EGFR exon20ins，3 例为阴性，未检测到 EGFR C797S，仅 1 例有 BRAF 扩增。
6. 克服耐药的潜在方法：研究发现第四代 EGFR TKI BDTX-1535 对携带 EGFR SVD-C797S 双突变的细胞生长抑制效果不佳。而 JAK 抑制剂 golidocitinib 联合铂类化疗在携带 EGFR exon20ins SVD-C797S 双突变细胞的异种移植模型中显示出有前景的抗肿瘤活性。

研究讨论

本研究在 100 多例 NSCLC 伴 EGFR exon20ins 患者中分析了遗传生物标志物特征及其与 Sunvozertinib 治疗结局的相关性，并在独立队列中进行了验证。结果表明，血浆 ctDNA 中 EGFR exon20ins 阳性与晚期疾病特征相关，且 EGFR exon20ins 状态和丰度与 Sunvozertinib 治疗的临床结局相关。动态监测 EGFR exon20ins 突变等位基因有助于更好地管理 NSCLC 患者。此外，研究还发现了 Sunvozertinib 的多种耐药机制，为克服耐药提供了潜在策略。然而，本研究存在局限性，如基于早期临床试验，探索耐药机制的样本量较小等，未来需要进一步研究。

总之，本研究为 NSCLC 伴 EGFR exon20ins 患者的治疗提供了重要的生物标志物信息，对指导临床治疗具有重要意义。