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在疟疾肆虐的撒哈拉以南非洲地区，孕期疟疾严重威胁母婴健康。为评估青蒿琥酯 - 哌喹（DHA - P）和磺胺多辛 - 乙胺嘧啶（SP）用于孕期疟疾间歇性预防治疗（IPTp）的疗效差异，研究人员开展研究。结果显示 DHA - P 抗疟效果好，但 SP 对母婴健康结局更有利。该研究为 IPTp 策略优化提供依据。
在撒哈拉以南非洲地区，疟疾就像一个潜伏在暗处的 “健康杀手”，时刻威胁着孕期女性和胎儿的生命安全。据统计，2023 年，世界卫生组织非洲区域近 1300 万孕妇暴露于疟疾风险中，这里也是恶性疟原虫（
Plasmodium falciparum）病例的高发区，占全球病例的 94%。疟疾感染会引发一系列严重问题，比如孕妇贫血、流产、死产、早产（PTB）、胎儿宫内生长受限、低出生体重（LBW）以及新生儿死亡等。
为了预防孕期疟疾，世界卫生组织推荐采用间歇性预防治疗（IPTp）策略，即从孕中期开始，给予孕妇全疗程的长效抗疟药，且每次用药间隔至少一个月。自 1998 年起，磺胺多辛 - 乙胺嘧啶（SP）一直是 IPTp 的唯一推荐药物。然而，随着时间推移，寄生虫对 SP 的耐药性在东非和南非地区逐渐出现并扩散，这使得 SP 的抗疟效果大打折扣。于是，研究人员开始寻找更有效的替代药物，青蒿琥酯 - 哌喹（DHA - P）凭借其良好的疗效、较长的预防周期以及对孕妇的安全性，成为了备受关注的候选药物。此前虽有一些相关研究，但结果并不一致，且对母婴健康结局的影响也存在争议，这就迫切需要更全面、深入的研究来明确 DHA - P 和 SP 在 IPTp 中的疗效差异。
来自国外多个研究机构的研究人员针对这一问题展开了研究。他们通过对相关临床试验的综合分析，得出了一系列重要结论。该研究成果发表在《eClinicalMedicine》上，为疟疾防治策略的优化提供了关键依据。
研究人员采用了多种技术方法来确保研究的科学性和准确性。首先，他们在多个数据库，如世界卫生组织国际临床试验注册平台、ClinicalTrials.gov、PubMed 以及疟疾孕期联盟图书馆进行了全面检索，广泛收集相关研究数据。接着，通过严格的筛选标准，挑选出符合要求的随机对照试验。对于入选的试验，研究人员邀请主要研究者提供个体参与者数据，并运用 Cochrane 随机试验偏倚风险工具 2.0 版（RoB2）对研究质量进行评估。在统计分析阶段，采用两阶段个体参与者数据荟萃分析方法，使用多种统计模型对不同类型的数据进行处理，如用 log - binomial 回归分析二元结局，用线性回归分析连续结局等。同时，还进行了亚组分析和中介分析，以探究不同因素对研究结果的影响。
研究结果
- 研究对象筛选：经过层层筛选，最终有 6 项试验（其中一项为多国试验）纳入分析，涉及肯尼亚、马拉维、乌干达和坦桑尼亚的 6646 例单胎妊娠。这些试验所在地区寄生虫对 SP 的耐药水平较高，恶性疟原虫二氢蝶酸合酶（PfDHPS）540E 突变 prevalence ≥ 90% 和 / 或 581G 突变 > 0%。
- 主要终点指标：在复合不良妊娠结局方面，DHA - P 和 SP 之间没有统计学差异（RR = 1.05 [0.92 - 1.19]） 。不过，在单个指标分析中发现，与 SP 相比，DHA - P 组的小于胎龄儿（SGA）风险显著更高（RR = 1.17 [1.03 - 1.32]），且这种差异在经产妇中更为明显（RRmulti = 1.28 [1.10 - 1.49] 与 RRprimi = 1.09 [0.92 - 1.30]） 。
- 其他出生结局指标：SP 组新生儿平均出生体重比 DHA - P 组高 50g（MD = 50 g [13 - 88]） ，出生体重与胎龄比（BWGA）的 z 评分也更高（MD = 0.12 [0.05 - 0.20]） ，但两组在出生时的胎龄上没有差异（MD = 0 周 [-0.11 - 0.12]） 。
- 疟疾相关指标：在疟疾预防效果上，DHA - P 表现更优。与 SP 相比，DHA - P 使孕期临床疟疾发生率降低 69% [95% CI：45% - 82%]，胎盘寄生虫血症风险降低 62% [37% - 77%]，产妇外周疟疾感染风险降低 61% [45% - 73%] ，同时还能降低产妇患中度贫血的风险（RR = 0.83 [0.69 - 1.00]） 。
- 产妇相关指标：SP 组产妇在分娩时的上臂中段周长（MUAC）和孕期体重增加（GWG）均高于 DHA - P 组（MD = 0.20 cm [0.08 - 0.32]；MD = 34 g / 周 [17 - 51]） 。
- 婴儿相关指标：在婴儿生长发育方面，SP 组婴儿在 2 个月内发生发育迟缓、体重不足和消瘦的风险更低。经产妇所生婴儿在这方面的差异更为显著，与 DHA - P 组相比，SP 组婴儿发育迟缓风险降低 20% [8% - 30%]，体重不足风险降低 35% [17% - 49%] 。
- 亚组分析结果：在亚组分析中，研究人员发现，较早开始 IPTp（预期接受≥5 个疗程）的孕妇中，SP 对降低 SGA 风险的效果更明显；而对于预期接受 < 5 个疗程的孕妇，DHA - P 在降低早产风险方面更有优势，但这些差异在部分分析中可能因样本量不足而未达到统计学意义。
- 中介分析结果：中介分析表明，SP 在改善 BWGA z 评分方面的优势，有 15% 是通过其对 GWG 的积极影响实现的。而 DHA - P 预防胎盘疟疾感染对改善 BWGA z 评分的贡献相对较小。
- 安全性分析结果：在安全性方面，两组产妇和新生儿发生 3 级及以上严重不良事件（AEs）的发生率相近。不过，DHA - P 组婴儿发生 3 级及以上严重 AEs 的风险更低（IRR = 0.78 [0.61 - 0.99]） 。
研究结论与讨论
综合来看，在恶性疟原虫对 SP 耐药性较高的地区，DHA - P 在预防疟疾和产妇贫血方面确实比 SP 更有效。然而，如果 IPTp 的目标是改善母婴整体健康结局，仅用 DHA - P 替代 SP 可能并非最佳选择，因为这可能会增加 SGA 风险和影响婴儿早期生长发育，尤其是对于经产妇。这可能是由于 SP 除了抗疟作用外，还对产妇营养和胎儿生长有 “非疟疾相关” 的益处，但也不排除 DHA - P 可能对产妇营养状况和胎儿生长存在潜在负面影响。
该研究具有重要意义，它为孕期疟疾防治策略的制定提供了更科学、更全面的依据。不过，研究也存在一些局限性，比如纳入试验数量有限，无法进行更深入的分析；部分研究未针对主要终点指标进行充分设计；中介分析存在一定局限性；婴儿生长结局评估时间较短；未收集依从性数据等。未来还需要进一步研究替代的 IPTp 方案，深入探究两种药物对母婴生长的作用机制，从而更好地优化疟疾预防策略，保障疟疾流行地区母婴的健康。
