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金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）异质性强，管理复杂。研究人员开展 SAB 临床表型相关研究，通过聚类分析等方法，识别出 3 种表型和 6 种子表型，且它们与 30 天死亡率相关。该研究为 SAB 患者诊疗提供新框架，助力个性化医疗。
在医学领域，金黄色葡萄球菌（
Staphylococcus aureus）堪称 “麻烦制造者”。它是全球引发人类疾病的常见微生物，更是导致血流感染的 “元凶” 之一。由它引发的金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）可不容小觑，不仅会带来较高的发病率和沉重的医疗成本，还常伴有各种并发症，患者死亡率徘徊在 20% - 40% 之间。
SAB 之所以如此棘手，很大程度上源于其高度的异质性。不同患者的基础状况、病原体特征、感染途径（portal of entry）、感染类型、感染部位以及病情的急性严重程度都存在显著差异。而且，这种异质性可能还不止于此，背后或许还有尚未被揭示的因素。这使得制定统一的诊疗标准困难重重，世界各地的治疗方法差异很大，也给随机试验的设计与结果解读带来了诸多挑战。
为了攻克这一难题，来自多个研究团队（FEN-AUREUS/ISAC/INSTINCT）的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，旨在识别 SAB 患者的临床表型，探究这些表型与死亡率之间的关联，并开发出简化的概率模型，以便在临床实践中能够快速、准确地对患者进行表型分类。该研究成果发表在《eClinicalMedicine》上。
研究人员为开展这项研究，运用了多种关键技术方法。首先，他们收集了多个前瞻性队列的数据，包括国际金黄色葡萄球菌协作组（ISAC）队列（2013 - 2015 年招募 2128 名患者）、侵入性金黄色葡萄球菌感染队列（INSTINCT）（2006 - 2011 年招募 1217 名患者）以及 FEN-AUREUS 队列（2021 年 1 月 - 2024 年 10 月招募 1185 名患者）。在数据分析方面，采用了两步聚类分析，结合多种统计检验方法，如卡方检验、皮尔逊相关系数、斯皮尔曼等级相关矩阵等处理各类变量，还运用逻辑回归构建概率模型，用 Cox 回归评估表型与死亡率的关联。
下面来看具体的研究结果：
- 表型的推导：通过聚类分析，研究人员基于感染途径确定了 3 种临床表型。表型 A（感染途径为皮肤和软组织）有 458 例，这类患者在菌血症发生前住院天数较少，血培养时血小板计数、血清肌酐水平、C 反应蛋白（CRP）值和中性粒细胞计数较高，耐甲氧西林菌株比例也较高。表型 B（感染途径为血管导管）共 573 例，患者相对年轻，癌症、中性粒细胞减少、慢性肾病的发生率较高，感染多为医院获得性，症状持续时间较短但既往住院史较长。表型 C（其他或未知感染途径）有 1097 例，社区获得性 SAB 比例高，肝脏疾病、肺炎作为感染源的情况较多，氧饱和度较低。并且，在每种表型中又细分出两种子表型，它们在感染类型、共病、菌血症来源、实验室数据和耐甲氧西林情况等方面都有所不同。
- 推导队列中表型和子表型的 30 天死亡率：3 种表型的 30 天死亡率差异显著，表型 A 为 18.1%，表型 B 为 13.1%，表型 C 为 25.3%。各表型内的子表型死亡率也有明显差异，如 A1 为 15.7%，A2 为 28.4%；B1 为 11.0%，B2 为 26.7%；C1 为 15.1%，C2 为 31.1%。多变量 Cox 回归分析证实，A2、B2 和 C2 与较高的 30 天死亡率相关，同时感染病专科会诊和 3 天内控制感染源对降低死亡率有保护作用。
- 子表型分配的预测模型：为便于临床应用，研究人员进行多变量逻辑回归分析构建预测模型。这些模型预测能力良好，A、B、C 表型对应模型的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为 0.86（0.82 - 0.91）、0.88（0.83 - 0.92）、0.89（0.86 - 0.91）。还开发了在线应用程序（https://fen-aureus.com/），方便对 SAB 患者进行子表型分配。
- 在外部队列中的验证：在 INSTINCT 和 FEN-AUREUS 队列中重复聚类分析，再次确认了 3 种表型及各自的两种子表型。而且，这些队列中不同表型和子表型的 30 天死亡率差异依旧显著，进一步验证了推导队列的结果。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究成功识别出 SAB 的多种表型和子表型，它们与死亡率密切相关，为 SAB 的异质性提供了解释，有助于临床医生更好地识别和管理患者。与以往研究相比，本研究采用无监督、完全数据驱动的方法，基于大规模真实世界队列。研究还发现感染途径这一变量的重要性，它对反映病原体进入血液的路径及潜在的病理生理机制意义重大。此外，感染病专科会诊和早期控制感染源对降低死亡率的积极作用也得到了证实。
不过，研究也存在一些局限性。感染途径由主治医生判断，虽有标准但可能存在主观性，且未评估评分者间的一致性；子表型分析是事后进行的；未涉及宿主遗传和病理生理分析；部分数据如嗜酸性粒细胞计数、种族或民族数据未系统收集。但研究也有诸多优势，如使用大规模国际队列、纳入众多临床变量、进行外部验证并开发在线计算器等。
总的来说，这项研究为 SAB 患者的个性化诊疗提供了实用工具，不过仍需进一步研究明确表型和子表型背后的病理生理机制，探索更多临床应用，为 SAB 的治疗带来新的希望。
