Relmacabtagene autoleucel（relma-cel）治疗中重度系统性红斑狼疮（SLE）的I期开放标签临床试验：安全性与临床疗效初探

华中科技大学同济医学院附属协和医院团队开展了一项I期开放标签临床试验，评估抗CD19 CAR-T产品relma-cel（JWCAR029）治疗中重度活动性SLE的安全性与疗效。研究采用剂量递增方案（25–100×106细胞），结果显示所有患者实现SLE应答指数（SRI）缓解，4例达到DORIS缓解标准，且未观察到剂量限制性毒性（DLT）。该研究为全球首个报道CAR-T治疗SLE并发免疫效应细胞相关噬血综合征（IEC-HS）的临床管理经验，为自身免疫病领域提供重要循证依据。

　　

论文解读

系统性红斑狼疮（SLE）作为典型的自身免疫性疾病，长期困扰着全球患者群体。这种由抗dsDNA等自身抗体驱动的疾病，常导致多器官损伤，而现有治疗手段如糖皮质激素和免疫抑制剂仅能控制症状，无法实现免疫系统"重置"。更棘手的是，传统B细胞靶向疗法如抗CD20单抗（如利妥昔单抗）难以清除组织驻留B细胞和长寿命浆细胞，导致疾病反复发作。近年来，在血液肿瘤领域大放异彩的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术，因其卓越的靶细胞清除能力，为SLE治疗带来了新曙光。

2021年全球首例CAR-T成功治疗SLE的案例公布后，该领域研究如火如荼。然而，商业化CAR-T产品在SLE中的应用仍缺乏系统性评估，特别是对于中国患者群体。更关键的是，SLE患者独特的免疫紊乱状态可能增加CAR-T治疗风险，如细胞因子风暴（CRS）和噬血综合征等严重并发症的防控尚属空白。在此背景下，华中科技大学同济医学院附属协和医院团队在《eClinicalMedicine》发表了这项开创性研究。

研究团队采用I期开放标签设计，评估了国产商业化抗CD19 CAR-T产品relmacabtagene autoleucel（relma-cel）的安全性与疗效。该产品采用与liso-cel相同的CAR结构，包含FMC63来源的单链抗体、4-1BB共刺激域和CD3ζ信号域，此前已在弥漫大B细胞淋巴瘤（LBCL）中展现低毒性优势。研究纳入8例中重度活动性SLE患者（中位病程8年），采用25–100×10⁶细胞剂量梯度，通过流式细胞术和qPCR监测CAR-T扩增动力学，并采用SELENA-SLEDAI、BILAG-2004等多维指标评估疗效。

主要技术方法

1. 剂量递增方案：4个剂量组（25/50/75/100×10⁶ CAR-T细胞）单次输注，联合氟达拉滨+环磷酰胺淋巴清除方案
2. 药效动力学分析：通过流式检测CD3⁺CAR⁺细胞和qPCR定量CAR基因拷贝数
3. 免疫重建评估：追踪CD19⁺ B细胞亚群及自身抗体（抗dsDNA/抗Sm等）动态变化
4. 安全性监测：采用CTCAE 5.0标准记录不良事件，特别关注CRS和ICAHT（免疫效应细胞相关血液毒性）

研究结果

药代动力学与免疫效应
所有患者均观察到CAR-T细胞扩增，中位达峰时间9.5天（8-22天）。外周血CD19⁺ B细胞在11-15天内近乎清零，2-6个月后逐渐重建。值得注意的是，患者P2和P6出现双峰扩增现象，研究者认为与感染触发细胞因子正反馈有关。B细胞重建后以CD21⁺CD27^-初始B细胞为主，病理性的CD11c⁺CD21^lo活化记忆B细胞消失。

临床疗效
• 疾病活动度：SELENA-SLEDAI评分从基线11.75降至6个月时的1.625（降幅86%），所有患者实现SRI应答
• 深度缓解：4例达到DORIS标准（无需药物治疗的缓解），7例实现LLDAS（狼疮低疾病活动状态）
• 血清学改善：抗dsDNA抗体中位水平从54.5 IU/mL降至正常范围，补体C3水平从0.674 g/L升至正常

安全性特征
• 主要不良事件：全组出现血细胞减少（100%）、CRS（88%，其中1例3级）和低丙种球蛋白血症（63%）
• 特殊并发症：患者P2出现全球首例CAR-T相关噬血综合征（IEC-HS），表现为双峰发热、高铁蛋白血症（9783.6 μg/L）和骨髓噬血现象，经糖皮质激素+静脉免疫球蛋白+血浆置换联合方案成功控制
• 毒性优势：未观察到神经毒性（ICANS）或肝肾损伤，ICAHT均为1-2级

讨论与意义
该研究首次证实商业化CD19 CAR-T在SLE中的可行性，其安全窗（25-100×10⁶剂量）与血液肿瘤应用一致。尤为重要的是，研究揭示了SLE患者特有的治疗挑战：

1. 免疫微环境差异：相比肿瘤患者，SLE患者的基线免疫紊乱可能加剧CRS风险，需警惕MAS（巨噬细胞活化综合征）样反应
2. 剂量选择悖论：最低剂量组（25×10⁶）患者P1出现血清学复发，提示剂量-效应关系需进一步探索
3. 淋巴清除方案优化：现有Flu/Cy方案（氟达拉滨25 mg/m²/天×3）可能导致感染风险增加，需平衡免疫清除强度与安全性

研究者特别强调，尽管B细胞重建后部分患者仍持续存在抗SSA/Ro52抗体，但这未影响临床疗效，提示某些自身抗体可能由CAR-T抵抗性浆细胞分泌。该发现为理解CAR-T在自身免疫病中的"免疫重置"机制提供了新视角。

这项研究为CAR-T治疗自身免疫病积累了三大核心经验：建立IEC-HS的早期识别体系、验证低剂量CAR-T的临床活性、明确B细胞亚群重建规律。这些发现不仅为后续关键注册试验奠定基础，更推动了中国自主创新CAR-T产品的适应症拓展。未来需通过更大样本验证最佳剂量策略，并探索生物标志物指导下的个体化治疗。