综述：慢性 PM2.5暴露诱导肺纤维化和肺癌的机制：聚焦气道上皮屏障和上皮 - 间质转化

本文聚焦于 PM2.5对肺部的影响，详细阐述其通过破坏气道上皮屏障和诱导上皮 - 间质转化（EMT）引发肺部疾病的机制，还介绍了相关治疗策略的研究进展，为深入了解和防治 PM2.5相关肺部疾病提供了重要参考。

　　

1. 引言

随着城市化和工业化加速，空气污染成为全球环境危机，细颗粒物 PM_2.5对健康构成重大威胁。PM_2.5成分复杂多样，来源广泛，包括自然和人为因素。慢性暴露于 PM_2.5会增加肺纤维化和肺癌死亡率。其可破坏气道上皮屏障，诱导 EMT，进而引发肺部疾病。本文旨在从气道上皮屏障和 EMT 角度，综述 PM_2.5诱导肺部疾病的机制，并探讨相关治疗方法。

2. PM_2.5暴露对肺上皮屏障和 EMT 的影响

2.1 PM_2.5对上皮屏障的损伤机制

• 炎症反应和免疫失衡：PM_2.5进入肺部后激活免疫细胞，释放大量炎症介质，如 IL-6、IL-1β 和 TNF-α，通过 MAPK 和 NF-κB 等信号通路，加剧肺部炎症。同时，PM_2.5影响 T 淋巴细胞亚群平衡，导致 Th1/Th2 和 Th17/Treg 免疫失衡，促进气道炎症、黏液分泌、平滑肌收缩和纤维化，加重肺部损伤。此外，PM_2.5刺激气道上皮细胞等释放 “警报因子”，如 IL-33、TSLP 和 IL-25，进一步加剧过敏气道炎症。
• 氧化应激 - 细胞凋亡和自噬：PM_2.5可抑制 PI3K/AKT、MAPK 和 PI3K/AKT/NRF2 等信号通路，降低 Nrf2 表达，减少抗氧化酶，导致氧化应激。氧化应激表现为细胞内 ROS 水平升高，破坏抗氧化防御系统，引发细胞凋亡和自噬，进而加重肺部损伤。
• 破坏上皮屏障完整性：气道上皮屏障是呼吸系统防御的重要组成部分，PM_2.5可降低紧密连接（TJ）和黏附连接（AJ）蛋白水平，破坏上皮屏障完整性。TNF-α 和 IL-1β 等炎症因子可改变 TJ 蛋白表达和分布，Th2 细胞因子可抑制 TJ 蛋白表达，促进杯状细胞增殖和嗜酸性粒细胞增多，导致上皮屏障功能受损。此外，PM_2.5诱导的 ROS 可通过多种途径诱导细胞凋亡，影响上皮屏障完整性。

2.2 PM_2.5诱导 EMT 的机制

• 氧化应激和炎症信号的协同作用：PM_2.5诱导产生的 ROS 可激活 NF-κB、STAT3 和 MAPK 等信号通路，促进炎症细胞因子如 IL-6、TNF-α 和 MMPs 的表达，进而诱导 EMT。
• 关键信号通路的激活：PM_2.5可激活 TGF-β、Wnt/β-catenin 和 Notch 等信号通路。TGF-β 信号通路激活后，上调 GARP、TGF-β1 和 p-Smad2/3 表达，诱导 EMT；Wnt/β-catenin 通路激活促进气道上皮细胞和肺泡 Ⅱ 型上皮细胞分化及肺泡再生，诱导 EMT；Notch 信号通路激活通过调节转录因子 Hairy 和 Hes1 促进 EMT。
• 非编码 RNA 的调节作用：PM_2.5暴露可改变多种 miRNA（如 miR-582–3p、miR-25–3p 等）和 lncRNA 水平。miRNA 可通过靶向 EMT 相关基因（如 ZEB1 和 Snail）调节 EMT 过程；lncRNA 可通过与转录因子或染色质修饰复合物结合，调节 Snail 表达，促进 EMT；circRNA 可通过吸附 miRNA 影响 EMT。

2.3 气道上皮屏障与 EMT 的相互作用

• EMT 和间充质 - 上皮转化（MET）的动态平衡：EMT 和 MET 的动态平衡对上皮屏障修复至关重要。TGF-β/Smad 通路激活可破坏这一平衡，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，增强细胞外基质合成，导致肺组织纤维化和肿瘤转移。
• 间充质细胞在上皮再生中的双重作用：EMT 过程中产生的间充质细胞在修复上皮屏障中具有双重作用。一方面，它们可分泌细胞外基质成分促进组织修复；另一方面，过度的 EMT 可能导致纤维化和组织功能障碍，如在 COVID-19 相关肺纤维化中，EMT 和内皮 - 间充质转化（EndMT）均为关键病理机制。

2.4 急性与慢性 PM_2.5暴露：不同的病理机制

• 炎症反应模式：急性 PM_2.5暴露可导致 Th2 型细胞因子增加，抑制 Th1 型细胞因子表达，促进 B 细胞产生 IgE 抗体，引发过敏反应；同时，可增加 Th17 细胞数量，促进炎症因子分泌，加重炎症反应。慢性 PM_2.5暴露则导致 Th2 型细胞因子持续高表达，引发长期的 Th2 型自身免疫倾向；Th17 细胞数量进一步增加，Th17/Treg 平衡改变，影响组织免疫微环境，与组织纤维化发生发展相关。此外，急性暴露激活 NF-κB 和 COX-2 等炎症通路，促进 M1 型巨噬细胞极化；慢性暴露则促进 M2 型巨噬细胞极化，激活相关信号通路，导致气道屏障破坏、EMT 和组织重塑。
• 氧化应激动态变化：急性 PM_2.5暴露可促进细胞内 ROS 大量产生，破坏细胞内氧化还原平衡，激活细胞凋亡通路，但细胞也会启动抗氧化防御机制。当 ROS 产生过多超过细胞抗氧化能力时，细胞仍会发生凋亡并引发炎症反应。慢性 PM_2.5暴露导致 ROS 大量积累，引发脂质过氧化，降低抗氧化酶活性，破坏细胞抗氧化防御系统。
• 信号通路：急性 PM_2.5暴露可激活 TGF-β1/SMAD3 等信号通路，促进 EMT，但这种变化是可逆的。慢性 PM_2.5暴露持续激活 TGF-β/SMAD2/3 等信号通路，诱导 EMT，增强细胞迁移和侵袭能力，导致上皮细胞向肌成纤维细胞转化，引发气道上皮持续重塑，促进肺部疾病发生发展。

3. EMT 与肺部疾病的关系

3.1 PM_2.5与肺纤维化：来自体外、体内和临床研究的证据

• 肺上皮屏障和 EMT 在 PM_2.5诱导肺纤维化中的作用机制：PM_2.5通过持续激活 TGF-β/Smad 和 Wnt/β-catenin 通路以及表观遗传修饰，导致肺纤维化。破坏上皮屏障完整性和诱导 EMT 在肺纤维化发展中起关键作用，EMT 过程中上皮细胞转化为间充质细胞，为肺纤维化提供新的成纤维细胞来源，促进细胞外基质成分产生，加重纤维化进程。研究表明，PM_2.5可通过多种机制，如诱导 HO-1 介导的氧化应激和 NCOA4 介导的铁蛋白自噬，促进 EMT 和胶原沉积，推动肺纤维化发展。
• PM_2.5暴露对肺纤维化动物模型肺功能和肺部病理结构变化的影响：临床研究发现，长期暴露于环境空气污染物与肺功能受损相关，表现为限制性通气模式，肺功能指标如 FVC、IC 和 VC 等下降。在儿童和青少年中，暴露于污染物可导致气道重塑和慢性气流阻塞，肺功能指标如 FVC、FEV1 和 MMEF 下降。在慢性阻塞性肺疾病患者中，暴露于污染物可导致 FEV1/FVC 和 FEV1?% 降低，以及肺纤维化，免疫失调在其中起关键作用。

3.2 PM_2.5与肺癌：来自体外和体内研究的证据

慢性 PM_2.5暴露持续激活 TGF-β/Smad 和 Wnt/β-catenin 通路，诱导 EMT 和细胞外基质沉积，促进肺癌细胞的侵袭和转移。研究发现，一些非编码 RNA（如 linc00673、miR-200 等）可通过调节 EMT 相关分子通路影响肺癌细胞的生物学行为。此外，TGF-β 诱导肺癌细胞系 EMT 过程中，发现干细胞相关蛋白表达上调，为理解肺癌细胞 EMT 过程中的特征转化提供了新视角，有助于探索肺癌转移机制和开发新的治疗靶点。

4. 气道上皮屏障修复和 EMT 阻断的药物研究

• 抗炎和抗氧化药物：吡非尼酮、尼达尼布具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性，可抑制胶原合成和 TGF-β 表达，减轻肺纤维化。三七皂苷 R1（NG-R1）通过抑制 TAK1-JNK/p38 信号通路减轻肺纤维化；白藜芦醇通过调节 JAK/STAT 信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用；新型分子材料 V4C3 纳米片具有抗炎、抗纤维化和抗氧化能力，可抑制肺肌成纤维细胞增殖。
• 信号通路抑制剂：Notch1 在非小细胞肺癌（NSCLC）中作用复杂，Notch2 可抑制 NSCLC 生长和进展。LPA1 拮抗剂可抑制 LPA 信号通路，减轻肺纤维化。TGF-β 和 Notch 通路抑制剂可能成为阻断 EMT 的潜在药物。黄芪甲苷 IV 可调节 Wnt/β-catenin 通路，减轻 PM_2.5诱导的肺损伤和 EMT。
• 非编码 RNA 靶向治疗：miRNA 可通过靶向 EMT 相关基因或信号通路成分抑制或促进 EMT。如 miR-200 家族通过靶向 ZEB1/2 抑制 EMT，miR-543 通过与 BAX 轴相互作用抑制肺癌细胞增殖，miR-217–5p 抑制剂可减轻 PM_2.5诱导的炎症和纤维化，转染 miR-139–5p 模拟物可抑制肺癌细胞侵袭。
• 基因编辑和细胞治疗：CRISPR/Cas9 技术可通过基因编辑修复受损的抗氧化基因 SIRT3，减轻 PM_2.5诱导的氧化应激，在体外模型中显示出修复气道上皮屏障和阻断 EMT 的潜力，在难治性非小细胞肺癌患者中具有一定安全性和可行性。巨噬细胞靶向治疗可调节巨噬细胞代谢，抑制 PM_2.5诱导的炎症和 EMT。

5. 讨论

本研究全面分析了 PM_2.5对肺部的复杂影响，揭示了其诱导肺部疾病的相关机制，并提出了潜在治疗策略。PM_2.5引发肺部炎症反应、氧化应激，破坏上皮屏障完整性，诱导 EMT，在肺纤维化和肺癌发生发展中起重要作用。与其他有害物质（如香烟烟雾和石棉）相比，PM_2.5作用机制不同。本研究提出的治疗策略包括抗炎和抗氧化药物、信号通路抑制剂、非编码 RNA 靶向治疗以及基因编辑和细胞治疗等，但研究存在局限性，如样本选择受限、实验模型不能完全模拟真实环境等。未来研究应关注慢性暴露的剂量 - 时间依赖机制，建立多维暴露模型，制定基于上皮屏障 - 免疫 - EMT 轴的多靶点联合治疗策略，寻找新的生物标志物用于早期诊断和治疗评估。

6. 结论

本研究表明，PM_2.5通过破坏气道上皮屏障和诱导 EMT 引发肺部疾病。其激活相关细胞释放炎症介质，诱导氧化应激、细胞凋亡和自噬，降低连接蛋白水平，损害上皮屏障。在 EMT 过程中，通过多种机制促进上皮 - 间充质细胞转化。上皮屏障损伤和 EMT 在肺纤维化进展和肺癌发展中起关键作用。针对这些机制，研究提出了多种潜在治疗策略，为 PM_2.5相关肺部疾病的治疗提供了方向。