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为解决儿童 BRAF 突变的胶质瘤及其他罕见肿瘤治疗难题，研究人员开展关于达拉非尼和曲美替尼单药或联合治疗的研究。结果显示多数患者治疗持续时间超 12 个月，表明有潜在治疗益处，为罕见肿瘤治疗提供参考。
在儿童肿瘤的世界里，许多罕见疾病如同隐藏在黑暗中的谜题，等待着医学研究者去揭开谜底。其中，儿童癌症是一组异质性的罕见疾病，在生物学特性上往往与成人癌症有着显著差异。BRAF 突变，这个在肿瘤发生发展中扮演重要角色的 “小恶魔”，能激活 MAPK 通路，是多种儿童恶性肿瘤的关键致癌驱动因素，像儿童胶质瘤和朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）。在儿童低级别胶质瘤（LGG）病例中，15 - 20% 存在 BRAF V600 突变，高级别胶质瘤（HGG）病例中这一比例为 5 - 10%，而超过 50% 的儿童 LCH 患者携带 BRAF 突变 。
虽然 BRAF 和 / 或 MEK 靶向疗法在一些研究中初显成效，达拉非尼（BRAFi）和曲美替尼（MEKi）联合用药也获得了美国食品药品监督管理局（US - FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的部分批准，但仍有诸多问题亟待解决。比如，达拉非尼和曲美替尼单药治疗在儿童患者中尚未获批。而且，对于那些病情危急、生命垂危的患儿来说，等待当地药物批准的过程太过漫长，可能会错失最佳治疗时机。儿科临床试验虽能提供新的治疗途径，但并非所有患儿都有机会参与。此时，管理准入计划（Managed Access Programs，MAPs）成为了希望的曙光，它能为那些用尽所有治疗方案且无法参加临床试验的患儿提供治疗机会。然而，关于 MAPs 的真实世界研究却并不多见。
为了深入了解达拉非尼和 / 或曲美替尼在儿童 BRAF 突变肿瘤治疗中的实际应用情况，研究人员开展了这项研究。他们对全球 MAP 中接受达拉非尼和 / 或曲美替尼治疗的儿童患者数据进行了分析。这些患者年龄均小于 18 岁，携带 BRAF 突变，用尽标准治疗方案，且不符合其他临床试验的入组条件。
研究人员在研究过程中，主要采用了回顾性分析的方法。他们收集了 2015 年 4 月至 2023 年 12 月期间的相关数据，这些数据来自全球多个国家的患者。在分析过程中，重点关注患者的临床特征、治疗持续时间以及不良事件等方面。
研究结果令人关注。在患者特征方面，共纳入 863 例实体恶性肿瘤患者，其中 30.4% 接受联合治疗，23.4% 接受达拉非尼单药治疗，46.2% 接受曲美替尼单药治疗 。患者的中位年龄为 6.4 岁，51% 为男性。治疗请求来自 40 多个国家，加拿大、法国、美国和英国的请求数量较多。多数患者（60.1%）接受液体剂型治疗。肿瘤特征上，大部分患儿患有 LGG（80.9%），其次是 LCH（13.6%） 。在 LGG 患者中，超过一半接受曲美替尼单药治疗，而多数 HGG 患者接受联合治疗，大部分 LCH 患者接受达拉非尼单药治疗。从 BRAF 突变类型来看，63.5% 的患者为 BRAF V600 突变，36.5% 为 BRAF 融合或其他 BRAF 突变 。不同肿瘤类型中，BRAF 突变类型分布也有所不同，如 BRAF V600 突变在 HGG 中更为常见，而 LGG 中 BRAF V600 突变和 BRAF 融合 / 其他 BRAF 突变的比例相近。
临床结果显示，治疗持续时间（DoT）是评估治疗潜在益处的重要指标。近一半患者（47%）在数据截止时仍在接受治疗 。不同剂型和治疗方式下，患者的中位治疗持续时间（mDoT）有所差异，但总体都超过 12 个月，范围在 12.4 - 45.9 个月之间。这表明，无论采用何种治疗方式和剂型，这些药物都可能为患儿带来持续的治疗益处。例如，联合治疗中，液体剂型的 mDoT 为 17.5（9.4 - 32.3）个月，固体剂型为 13.4（8.2 - 25.2）个月；达拉非尼单药治疗中，液体剂型 mDoT 为 19.5（9.5 - 36.6）个月，固体剂型为 25.4（5.7 - 45.8）个月；曲美替尼单药治疗中，液体剂型 mDoT 为 14.5（6.9 - 23.3）个月，固体剂型为 14.9（7.2 - 25.9）个月 。不同肿瘤类型的 mDoT 也有所不同，LGG 患者为 26.1（11.7 - 45.8）个月，HGG 患者为 15.5（6.1 - 35.6）个月，LCH 患者为 45.1（23.5 - NE）个月 。
在安全性方面，研究人员对不良事件（AE）进行了分析。共检索到 117 例相关病例，报告了 557 起 AE。其中，联合治疗相关 AE 有 207 起，曲美替尼单药治疗相关 AE 有 299 起，达拉非尼单药治疗相关 AE 有 51 起 。严重不良事件（SAEs）也有发生，最常见的治疗相关 SAEs 是发热和肿瘤进展。总体而言，未发现新的安全信号，安全性特征与已知情况相符。
综合来看，这项研究通过对 MAP 数据的分析，为儿童 BRAF 突变的罕见肿瘤治疗提供了宝贵的真实世界数据。大量的治疗请求表明，这一领域存在着巨大的未满足医疗需求。研究中观察到的治疗持续时间，间接证明了达拉非尼和 / 或曲美替尼在实际临床应用中的潜在益处。同时，研究也存在一定局限性，如未进行正式的疗效分析、部分数据不完整等。但无论如何，MAP 数据作为真实世界的资源，在了解儿童罕见肿瘤患者特征、指导治疗方案选择等方面具有重要意义，有望为未来儿科罕见病治疗的发展提供有力支持，加速相关临床试验的开展，让更多患儿受益。该研究成果发表在《EJC Paediatric Oncology》上，为该领域的研究添上了重要的一笔。
