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这篇综述聚焦儿童弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的免疫治疗。梳理了免疫调节剂、单抗等多种疗法的临床试验情况，发现 CAR-T 细胞疗法研究居多。探讨了面临的挑战与未来方向，为儿童 DLBCL 免疫治疗研究提供重要参考。
儿童弥漫性大 B 细胞淋巴瘤免疫治疗的研究进展
1. 引言
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）在成人和儿童中均有发病。在成人 DLBCL 患者中，自 2000 年代初以来，利妥昔单抗（rituximab）这一靶向 B 细胞上 CD20 蛋白的单克隆抗体，与标准化疗方案（如环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松，CHOP）联合使用，显著提高了患者的生存率，使成人 DLBCL 患者的 5 年无事件生存率提升至 70%。在儿童患者中，利妥昔单抗与标准化疗的结合，也改善了高危 DLBCL 患儿的生存状况，生存率可达 90%，并在 2020 年成为高危儿童成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL，包括 DLBCL）的一线治疗选择。
然而，复发或对先前治疗耐药的儿童 DLBCL 患者的治疗效果仍不理想。在使用利妥昔单抗之前的时代，这类患者 1 - 8 年的总生存率为 50 - 70%，而在使用利妥昔单抗之后，总生存率也仅为 20 - 30%。
传统的儿童癌症治疗方法，如化疗和自体或异体骨髓移植（BMT），虽长期作为标准治疗手段，但存在诸多弊端。化疗会导致器官损伤、认知障碍和继发癌症风险增加等长期并发症；自体或异体 BMT 虽可能挽救生命，但也会引发感染、器官毒性和免疫抑制等严重问题，这些都对儿童的生长发育和成年后的生活质量产生显著影响。
与之相比，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法利用患者自身细胞，避免了供体匹配问题，降低了移植物抗宿主病的发生概率。而且，与化疗不同，靶向疗法（如通路抑制剂）能够针对癌细胞的独特分子特征进行精准打击，在杀伤癌细胞的同时减少对健康组织的损害。随着研究的不断推进，免疫疗法在儿童癌症治疗中的应用越来越受到重视，有望在提高治疗效果的同时减轻长期健康负担。
2. 研究方法
本次专家综述旨在研究和总结当前针对复发 / 难治性（R/R）DLBCL 的儿童临床试验中免疫治疗的已发表证据，重点关注新型免疫疗法及其治疗效果。通过在 ClinicalTrials.gov 和 ClinicalTrialsRegister.eu 上进行全面搜索，筛选出针对 18 岁及以下儿童，研究免疫疗法治疗 DLBCL 的临床试验。搜索涵盖了截至 2024 年 11 月的所有年份，不限制试验阶段和干预类型，纳入正在招募、已完成或处于随访阶段的试验。若试验已完成，则需有总生存、无进展生存和不良反应等结果报告，或在数据提取前一年内完成。排除不聚焦免疫治疗、未针对儿童 DLBCL 或无可用结果数据的试验。
从每个入选试验中提取关键数据，包括试验设计、评估的免疫治疗药物、儿童人群特征、主要和次要结果、试验状态、申办者以及试验的地理位置。提取的数据以叙述形式综合，并根据疗法类型进行主题分类，尽可能对试验阶段、评估药物和疗效结果（如缓解率和生存率）进行比较。
3. 研究结果
共纳入 48 项试验，其中 38 项（80%）的研究设计中包含 12 岁及以下的患者。仅有 3 项试验完成，34 项（71%）正在招募，其余 11 项处于活跃但未招募状态。34 项（71%）试验使用了 CAR-T 细胞。这些试验分布在美国、英国、中国、德国、意大利、越南和新加坡等国家，其中中国进行的试验最多，有 18 项（38%），美国有 13 项（27%），还有 8 项（17%）是跨国试验 。此外，32 项（67%）试验由学术机构牵头，16 项（33%）由企业牵头。
免疫调节药物方面，来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）在成人 DLBCL 治疗中展现出疗效，在其他儿童癌症的安全性数据也较为可观，但由于 DLBCL 亚型的差异，其在儿科病例中的应用受到限制。新型的脑腱蛋白 E3 连接酶调节剂，如戈利度胺（golcadomide）和伊伯度胺（iberdomide），在成人试验中取得了有前景的结果，显示出在儿科应用的潜力。正在研究的 NK 细胞激活剂 AVM0703，其 OPAL 研究目前招募的是年龄大于 12 岁的 DLBCL 患者，试验的中期结果显示，76.5% 的成年患者出现了药物相关的不良事件，但大多为轻度至中度。推荐的 2 期剂量为 18mg/kg，在此剂量下 66% 的患者实现了长期持久缓解，所有剂量组的中位总生存期为 13.3 个月，且未发现严重的安全问题，未来可能会扩大到更年轻的年龄组。
单克隆抗体中，奥滨尤妥珠单抗（Obinutuzumab）作为一种新的抗 CD20 单克隆抗体，虽理论上比利妥昔单抗具有更强的细胞毒性，但在与利妥昔单抗的对比研究中未显示出显著优势。其在儿科患者中的安全性数据来自患有严重肾病综合征的患者试验，仅报告了轻度输液反应。目前，一项比较奥滨尤妥珠单抗单药治疗与奥滨尤妥珠单抗联合 ICE 方案治疗复发或难治性 CD20+B 细胞淋巴瘤的 II 期试验正在招募儿科和年轻成人患者。
抗体 - 药物偶联物（ADC）在儿童 DLBCL 治疗中展现出潜力。zilovertamab vedotin 靶向在多种血液系统恶性肿瘤（包括 DLBCL）中过度表达的受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1（ROR1），将 ROR1 抗体与单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）结合，成人试验未发现意外毒性，目前一项评估其在儿童中有效性和安全性的 I/II 期临床试验已开始招募。Polatuzumab Vedotin（PV）是一种抗 CD79b 单克隆抗体与 MMAE 的结合物，在复发 / 难治性 DLBCL 中，PV 与利妥昔单抗和苯达莫司汀联合使用，显著提高了完全缓解（CR）率，目前正在一项儿科 II 期试验中与利妥昔单抗和低剂量蒽环类化疗联合评估。Loncastuximab tesirine 是一种与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体连接的抗 CD19 ADC，已获批用于成人 DLBCL 治疗，成人试验中其客观缓解率（ORR）高达 48%，儿科试验正在探索其与化疗联合用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗，并计划将其应用扩展到儿童 DLBCL。
双特异性抗体（BsAbs）能够连接肿瘤抗原和免疫细胞抗原，刺激更强的抗肿瘤免疫反应。在复发 / 难治性 DLBCL 中，针对 CD20 + 的双特异性抗体是研究热点。Glofitamab、Epcoritamab 和 Odronextamab 这三种靶向 B 细胞上 CD20 和 T 细胞上 CD3 的双特异性抗体在儿科人群中进行了研究。在成人临床试验中，Glofitamab 与奥滨尤妥珠单抗预处理联合使用，对复发 / 难治性侵袭性 NHL 患者显示出显著疗效，目前一项比较 Glofitamab 单药治疗与 Glofitamab 联合 R-ICE 方案治疗复发 / 难治性 CD20+ NHL 患者的 I/II 期研究正在进行。Epcoritamab 皮下注射给药，在成人复发 / 难治性 B-NHL 患者的 I/II 期试验中，单药治疗的缓解率为 68%，完全缓解率为 45%，目前一项针对复发 / 难治性儿科 NHL 患者的 Epcoritamab 单药治疗 I 期研究正在进行。Odronextamab 在成人 I 期试验中显示出可控的安全性和 53% 的 ORR，目前已被纳入 GLO-B-NHL 儿科试验。此外，AFM13 是一种靶向肿瘤细胞上 CD30 和 NK 细胞上 CD16A 的双特异性抗体，与脐带血来源的 NK 细胞联合构成 AFM13-NK 疗法，正在一项针对复发或难治性 CD30+ NHL 患者的 I 期临床试验中进行研究，15 岁及以上的儿科患者可参与。
通路抑制剂旨在阻断肿瘤细胞内的信号通路，抑制肿瘤生长、生存和增殖。靶向 PI3K/Akt/mTOR 通路的抑制剂在成人中取得了不同程度的成功，部分药物（如 copanlisib）在儿科其他癌症试验中已证明安全性。在儿童 DLBCL 中，研究较多的是 B 细胞受体（BCR）通路。BCR 的慢性激活会导致 NF-κB 下游通路激活，这是大多数活化 B 细胞样（ABC）DLBCL 的特征，主要是由于 CD79B、MYD88 和 CARD11 中免疫受体酪氨酸激活基序的反复突变。研究发现，生发中心 B 细胞样（GCB）-DLBCL 更可能缺乏或低表达 BCR 信号通路的成分，对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的反应较差。一项针对儿科复发 / 难治性 NHL 患者的 III 期试验，评估了在 R-ICE 和 R-VICI 方案中添加 BTK 抑制剂伊布替尼（ibrutinib）的疗效，结果显示未发现明显益处，但事后分析表明，DLBCL / 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤（PMLBL）患者的无事件生存期（EFS）约为伯基特淋巴瘤（BL）患者的两倍。Orelabrutinib 作为一种新型 BTK 抑制剂，在治疗 DLBCL，尤其是非 GCB DLBCL 和有结外受累的病例中显示出前景，目前一项评估其与利妥昔单抗和标准疗法联合治疗复发 / 难治性 CD20+B 细胞淋巴瘤的 II 期试验正在招募儿科患者。
癌细胞可通过过度表达程序性死亡受体 1（PD-1）或其配体来逃避免疫识别。PD-1 阻断药物在 NHL 患者中显著提高了总生存率，但在成人 DLBCL 中，由于肿瘤微环境炎症低、免疫细胞浸润少，其应用受到限制。在儿童 DLBCL 中，PD-1 和 PD-L1 表达的数据有限。一项针对侵袭性儿童非霍奇金淋巴瘤（包括 DLBCL）的研究发现，50% 的大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）病例存在 PD-L1 过表达，且与 EB 病毒（EBV）阳性显著相关，但 PD-L1 表达与总生存率或 EFS 在总 LBCL 队列中无显著相关性，仅在部分原发性 LBCL 亚组中与较低的 EFS 相关。针对儿童的检查点抑制剂试验有限，在 nivolumab（一种抗 PD-1 的人源化单克隆抗体）的 I/II 期剂量确认和扩展研究中，3 例儿科复发 / 难治性 DLBCL 患者未对治疗产生反应。目前的研究主要集中在将 nivolumab 与肿瘤相关抗原特异性 T 细胞（TAA-T）或 relatlimab（一种 LAG-3 单克隆抗体）联合使用，以及评估 decitabine 与 PD-1 方案联合治疗 14 岁及以上患者的效果。Pembrolizumab（一种 PD-1 抑制剂）在儿科复发 / 难治性 PD-L1 阳性淋巴瘤的 I/II 期试验中，初步评估显示仅 26.5% 的患者（包括黑色素瘤、实体瘤和各种淋巴瘤患者）病情稳定。
Venetoclax 是一种口服 BCL-2 抑制剂，在成人 DLBCL 的多项 I 期和 II 期临床研究中，单独使用时疗效有限，但与标准化疗方案联合使用时产生了令人鼓舞的结果。它通过靶向在 DLBCL 中常过度表达且对细胞生存至关重要的 BCL-2 蛋白，增强了传统化疗药物的细胞杀伤作用。Venetoclax 在年轻患者（尤其是患有急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML）和淋巴母细胞淋巴瘤的患者）中的安全性和耐受性也进行了评估，但目前尚无针对儿童 DLBCL 患者使用 Venetoclax 的正在进行的试验。
CAR-T 疗法在治疗成人复发 / 难治性 DLBCL 方面取得了显著成效，客观缓解率达 82%，完全缓解率为 54%，40% 的患者在中位随访 15.4 个月时仍保持完全缓解，中位总生存期为 19.5 个月。目前，Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）、Tisagenlecleucel（tisa-cel）和 Lisocabtagene maraleucel 这三种抗 CD19 抗体已获批用于治疗成人复发 / 难治性 DLBCL，其中 axi-cel 等产品使用 CD28 共刺激域，tisa-cel 使用 4 - 1BB 共刺激域，tisa-cel 在成人 DLBCL 患者中具有更好的安全性，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性事件较少。BIANCA 试验的初步数据显示，tisa-cel 用于治疗儿童和年轻成人 CD19+DLBCL 和伯基特淋巴瘤时，ORR 为 32.1%，中位 EFS 为 2.1 个月，OS 为 10.4 个月。欧洲药品管理局推迟了 axi-cel 的儿科研究计划，认为其并不比其他替代治疗明显更优。
细胞因子诱导的杀伤细胞（CAR-CIK）和不变自然杀伤 T 细胞（CAR-NKT）疗法是针对复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤的创新细胞免疫治疗方法。CAR-CIK 细胞源自供体外周血，经基因改造靶向 CD19，兼具 T 细胞和 NK 样活性，安全性更高，严重 CRS 和移植物抗宿主病（GvHD）风险更低，目前一项使用同种异体 CAR-CIK-CD19 细胞治疗儿科 B-NHL 患者的 I/II 期试验正在招募。CAR-NKT 疗法在 ANCHOR 试验中进行评估，该试验也招募儿科患者，利用表达 CD19 特异性 CARs 和 IL-15 的同种异体不变 NKT 细胞增强细胞持久性。试验的中期结果显示，7 例 NHL 患者（其中 6 例为 DLBCL）中，3 例最初获得部分缓解，2 例发展为持久的完全缓解，且该疗法耐受性良好，未出现严重 CRS 或 GvHD，3 - 4 级血液学毒性主要归因于淋巴细胞清除化疗，CAR-NKT 细胞在体内能够扩增并定位到肿瘤组织。
4. 讨论
本综述重点研究了儿童 DLBCL 免疫治疗的临床试验，发现 CAR-T 细胞疗法在儿科肿瘤学临床试验中占据重要地位，70% 的相关试验都围绕该疗法展开，这体现了学术界和产业界对其的大量投入。中国和美国是开展这些临床试验的主要国家，且多数试验纳入了 12 岁以下的患者，表明研究人员致力于解决年幼儿童癌症患者的特殊问题。
许多儿科试验同时纳入了伯基特淋巴瘤（BL）和 DLBCL 患者，但这两种疾病在遗传特征、临床表现和治疗反应上存在差异，在试验设计和数据解读时需要特别注意，避免混淆因素影响研究结果。
儿童 DLBCL 试验的全球分布表明，国际合作对于研究这种罕见疾病至关重要。像 ACCELERATE 这样的平台，通过整合早期药物开发、促进共享监管框架和多样化患者招募，为儿科肿瘤学研究提供了有力支持。
目前儿童 DLBCL 试验数量有限，尽管 CAR-T 细胞疗法和新型药物在成人中显示出前景，但在儿科应用时，需要充分考虑儿童独特的生理因素，如免疫系统发育、新陈代谢和长期生长影响等。此外，成人和儿童 DLBCL 的分子差异可能影响治疗效果和生物标志物的识别，因此开展专门的儿科试验十分必要。儿科药物开发面临伦理和经济挑战，特别是在儿童特异性分子靶向疗法的审批方面。虽然相关监管举措扩大了儿科试验，但仍存在大量未满足的需求，基于作用机制的策略和科学驱动的监管框架对于确保全球公平获得抗癌疗法、解决价格和报销差异至关重要。
随着儿科肿瘤学的发展，预计靶向免疫疗法将更全面地融入治疗方案。基因组分析和生物标志物发现推动的个性化医疗，有望优化治疗策略。双特异性抗体（如 glofitamab）和下一代 CAR-T 细胞疗法等新兴方法，可能在提高治疗效果的同时降低毒性。人工智能和机器学习在临床试验设计和患者选择中的应用，也可能根据个体遗传和免疫特征量身定制治疗方案，优化治疗结果。未来儿童 DLBCL 治疗的发展，依赖于对创新试验设计的持续投入，以克服样本量小的问题，同时需要更多的监管支持。
免疫疗法作为传统化疗的潜在替代方案，在儿科肿瘤学领域取得了显著进展，如 blinatumomab 对 B 细胞恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病）的治疗，证明了靶向免疫疗法可以替代细胞毒性化疗。然而，免疫疗法也并非完全没有风险，如可能出现 CRS 和神经毒性，而且其可及性和成本问题限制了广泛应用。尽管如此，未来对于部分儿童 DLBCL 患者，无化疗方案仍有可能成为现实。
5. 结论
尽管儿童 DLBCL 的免疫治疗已取得一定进展，但要为儿童患者开发和优化这些治疗方法，仍有大量工作要做。加强国际合作、开展以儿童为重点的研究以及创新试验设计，对于克服样本量小的挑战、推进针对这一脆弱患者群体的治疗选择至关重要。儿童 DLBCL 治疗的未来，
