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这篇综述聚焦急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗。详细介绍了单克隆抗体（MoAb）疗法，包括关键 MoAb（如 blinatumomab、inotuzumab ozogamicin）的作用机制、临床应用、疗效及副作用，还探讨了未来方向，为 ALL 治疗提供重要参考。
1. 引言
急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗面临诸多挑战。在儿科 ALL 治疗中，虽然生存率有所提高，但复发死亡率与治疗相关死亡率相近。成人 ALL 的缓解和治愈率较低，治疗相关死亡率也是一大难题。传统化疗存在耐药、骨髓抑制、继发恶性肿瘤和器官毒性等问题，促使新型疗法的研发。单克隆抗体（MoAbs）因其能特异性靶向恶性细胞、减少对健康组织的影响，在癌症治疗中备受关注。在 ALL 治疗方面，针对 ALL 细胞上特定抗原（如 CD19、CD20 和 CD22）的 MoAbs 已获批，在临床试验中显著提高了高危和复发患者的缓解率。
2. ALL 治疗中的关键单克隆抗体
2.1 Inotuzumab ozogamicin
Inotuzumab ozogamicin（InO）是一种抗体 - 药物偶联物（ADC），用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，尤其是 CD22 阳性 B 细胞 ALL。其研发始于对 CD22 作为治疗靶点的确定，通过对鼠源单克隆抗体的筛选和优化，最终获得人源化版本。InO 与细胞毒性药物卡奇霉素（calicheamicin）偶联，结合 CD22 后被癌细胞内化，释放卡奇霉素诱导 DNA 损伤和细胞死亡，在临床前研究中展现出良好疗效，进而开展针对复发或难治性 B 细胞 ALL 的临床试验。
2.2 Blinatumomab
Blinatumomab 是一种双特异性 T 细胞衔接器（BiTE），其设计理念是通过结合 T 细胞和肿瘤细胞上的不同蛋白来增强免疫系统对癌细胞的特异性攻击。它由两个单链可变片段（scFvs）组成，分别靶向 B 细胞上的 CD19 和 T 细胞上的 CD3，引导 T 细胞识别并诱导 CD19 阳性白血病细胞凋亡，且无需主要组织相容性复合体（MHC）识别，在治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B - ALL）方面潜力巨大。
3. 二次或多次复发 B - ALL 的治疗
多项临床试验结果改变了复发 B - ALL 的治疗策略。
3.1 Blinatumomab
针对复发和难治性（R/R）B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP - ALL）儿童的 I/II 期试验，确定了推荐的儿科给药方案，总体缓解率（ORR）为 39%，部分患者达到微小残留病（MRD）阴性。后续试验进一步扩大治疗范围，不同亚组患者均有疗效，且巩固治疗中进行造血干细胞移植（HSCT）可显著提高生存率。
3.2 InO
InO 在儿科多复发 ALL 患者中疗效显著，成人和儿科试验都显示出较高的缓解率，但也存在一些毒性问题，如窦性阻塞综合征（SOS）。目前有多种联合治疗策略正在研究中，以降低 SOS 风险并提高疗效。
4. 首次复发 B - ALL 的治疗
4.1 Blinatumomab
成人试验表明 blinatumomab 在复发或难治性 B - ALL 治疗中优于标准化疗，可提高总生存率和完全缓解率。儿科试验也显示，在不同风险分层的首次复发 ALL 患者中，blinatumomab 作为巩固治疗可提高无病生存率（DFS）和总生存率（OS），且副作用更少，但在孤立性髓外复发（EM）患者中效果不佳。
4.2 InO
多项针对不同风险分层首次复发 ALL 患者的试验正在开展，评估 InO 单药或与其他治疗方案对比的疗效，还有试验探索 InO 在持续 MRD 阳性患者中的应用。
5. B - ALL 的一线治疗
5.1 婴儿
在婴儿 ALL 治疗中，添加一个诱导后周期的 blinatumomab 可显著提高无病生存率和总生存率，尤其是对 KMT2A 重排（KMT2A - r）的婴儿，这已成为新的标准治疗方案，并在后续试验中进一步优化。
5.2 唐氏综合征患者
针对唐氏综合征合并 ALL 患者，blinatumomab 可提高 MRD 清除率，降低治疗相关死亡率，但可能增加癫痫发作风险，建议预防性使用抗癫痫药物。
5.3 费城染色体阳性 ALL
虽然 blinatumomab 在费城染色体阳性（Ph 阳性）ALL 的一线治疗有一定限制，但多项试验表明，联合使用类固醇、blinatumomab 和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等方案可取得较好疗效，不过中枢神经系统（CNS）复发率较高。InO 在复发 / 难治性 Ph 阳性 ALL 中也有不错的效果，目前有一线联合治疗试验正在进行。
5.4 费城染色体阴性 ALL
- Blinatumomab：成人和儿科研究均显示，blinatumomab 在费城染色体阴性（Ph 阴性）ALL 一线治疗中，无论是替代还是添加到标准化疗方案中，都能提高疗效，且安全性良好，部分研究已确立其为新的标准治疗方案。
- InO：成人研究采用多种方案将 InO 引入一线治疗，取得了一定的疗效和耐受性结果。儿科试验正在探索 InO 与化疗联合的顺序治疗方案，但因出现毒性问题需要调整剂量和方案。
6. 对 Blinatumomab 和 InO 反应的预测因素
多种因素影响 B - ALL 患者对 blinatumomab 和 InO 的反应。
- Blinatumomab：高基线 CD19 表达、较低的白血病负担、阳性 MRD 状态、某些分子亚型（如 CRLF2 重排的 Ph 样 ALL）、较强的基线 T 细胞活性等与较好的反应相关；而低或改变的 CD19 表达、高原始细胞计数、髓外浸润、高调节性 T 细胞（Tregs）水平、高乳酸脱氢酶（LDH）水平、CD58 缺失等则与耐药有关。目前正在探索联合免疫检查点抑制剂等策略来克服耐药。
- InO：白血病细胞 CD22 表达下调、CD22 基因的突变和修饰、DNA 修复途径的改变、P - 糖蛋白（ABCB1）的上调等是导致 InO 耐药的机制。针对这些机制，联合 PARP 抑制剂、BCL - 2 抑制剂等策略正在研究中。
7. T - ALL 的治疗
T 细胞急性淋巴细胞白血病（T - ALL）复发治疗选择有限。靶向 CD38 是一种有前景的策略，达雷妥尤单抗（daratumumab）和伊沙妥昔单抗（isatuximab）等抗 CD38 疗法在 T - ALL 模型和临床试验中展现出一定疗效，但伊沙妥昔单抗联合化疗的试验未达到预期标准。此外，针对 CD38 的抗体 - 药物偶联物也在研发中。
8. 单克隆抗体的副作用
- Blinatumomab：常见副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CRS 由 T 细胞与白血病细胞结合引发细胞因子释放所致，可通过预防策略和托珠单抗等治疗；ICANS 表现为神经毒性，与血脑屏障破坏有关，常用皮质类固醇治疗。此外，治疗过程中还可能出现血清免疫球蛋白水平降低的情况。
- InO：主要副作用为 SOS，尤其是在接受 HSCT 的患者中发生率较高，可通过调整治疗间隔、分剂量给药等方式预防。同时，InO 治疗后还常出现骨髓抑制和感染风险增加的问题。
- 其他单抗：达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗等常见的副作用为输液反应，达雷妥尤单抗还可能影响红细胞输血兼容性检测。
9. BCP - ALL 的 FDA/EMA 批准情况
美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对 blinatumomab 和 InO 的批准情况有所不同。Blinatumomab 在美国和欧洲均有针对不同 ALL 患者群体的批准适应证，InO 则在 2024 年被 FDA 批准用于 1 岁及以上儿童复发或难治性 ALL，但尚未在欧洲获得儿科标签。
10. 未来方向
- 技术改进：目前正在研究 blinatumomab 的新型皮下（SC）制剂和半衰期更长的双特异性抗体，如 AZD0486，未来还将开发三特异性 T 细胞抗体，以提高治疗效果，减少癌细胞逃逸。
- 新靶点探索：针对 T - ALL，抗 CCR9 抗体和 CCR9 特异性 CAR - T 细胞疗法在临床前研究中展现出潜力，有望成为更安全有效的治疗选择。
尽管单克隆抗体在 ALL 治疗中取得了显著进展，但仍面临管理毒性、优化联合治疗等挑战。未来研究应进一步探索其作为一线治疗的可能性，以及开发新的抗体疗法，以提高患者生存率和生活质量，实现更持久的缓解。
