综述：儿童急性淋巴细胞白血病的减量化疗策略：治愈之路的探索

这篇综述聚焦儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），探讨在保证治愈率的前提下减少治疗强度的策略。通过识别低风险患者群体，优化各治疗阶段方案，如调整药物剂量、省略部分治疗环节等，有望降低毒性，提高生存质量，推动 ALL 治疗发展。

　　

1. 引言 —— 为何减少儿童 ALL 的治疗强度？

在当今强化疗时代，高收入国家（HIC）儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的总体治愈率超 90%，低风险患者治愈率更高。然而，全球不同社会经济水平人群的生存差异显著，低收入和中等收入国家（LMIC）的患者因支持治疗有限，化疗毒性带来更多不良后果，甚至导致治疗中断。同时，即使在 HIC，幸存者也面临长期毒性负担。因此，ALL 治疗的下一个关键方向是在保证治愈的同时，对低风险患者进行治疗减量化，且应更新评估 “治愈” 的标准，纳入不良反应和生活质量等指标 。本综述主要探讨 B 细胞 ALL 的治疗策略调整，不涉及健康服务和支持治疗相关问题。

2. 如何识别低风险亚组

准确的风险分层是实现 ALL 高治愈率的关键，可帮助确定最佳治疗强度，在最大化治愈率的同时减少副作用。

• 风险分层的重要因素：复发的重要决定因素包括临床特征、遗传亚型和治疗反应。美国国家癌症研究所（NCI）标准（年龄 1 - 10 岁、白细胞（WBC）计数 < 50×10⁹/L）是重要的风险分层工具，该标准下的许多患者具有有利的遗传驱动因素，如超二倍体和 ETV6::RUNX1 融合基因。早期治疗反应可通过外周血原始细胞计数或微小残留病（MRD）定量来衡量，MRD 是预测复发的最强指标，简化的 MRD 检测方法在资源有限的 LMIC 也具有可行性和有效性。
• 低风险标准的差异协调：不同试验组对低风险组的标准略有不同，但大多包含 NCI 标准风险、中枢神经系统（CNS）1 期状态、有利的风险遗传学特征、无高风险标准和良好的早期反应等因素。部分试验组还会增加快速反应相关标准以筛选极低风险（VLR）组。
• 年龄截断值的协调：年龄与预后基因组亚型密切相关，不同试验组低风险组的年龄上限存在差异。研究表明，NCI 标准风险年龄范围内的患者预后更好，因此多数研究将低风险组年龄上限设定为 < 10 岁，同时不建议对青少年采用低强度治疗。
• 超二倍体定义的协调：ETV6::RUNX1 融合基因定义明确，但超二倍体的最佳定义在各试验组中存在差异。识别特定染色体三体可能有助于判断预后和个性化治疗，在资源有限的情况下，DNA 指数≥1.16 是一种平衡的诊断工具，且基于流式细胞术，操作相对简便。

3. 去除或省略蒽环类药物？

蒽环类药物是多数 ALL 治疗方案的重要组成部分，但可能导致严重的即刻骨髓抑制和长期心脏毒性。一些方案尝试在低风险组中减少或省略蒽环类药物。COG AALL0932 和 MS2010 等研究在特定低风险亚组中完全去除蒽环类药物，取得了良好的治疗效果，且降低了毒性。RELLA05 研究在低资源环境下减少蒽环类药物使用，也获得了较高的生存率。此外，关于地塞米松和泼尼松在 ALL 诱导治疗中的优劣存在争议，地塞米松虽能降低 CNS 复发率，但会增加诱导期严重感染风险，因此目前仅用于部分 T - ALL 患者。在 LMIC，由于支持治疗有限，泼尼松可能是更合适的选择。

4. 低风险 ALL 使用低剂量甲氨蝶呤？

高剂量甲氨蝶呤（HD - MTX，>3g/m²）与较高的肾毒性相关，且需要监测血药浓度。多项研究探索了低风险 ALL 使用替代方案以降低治疗强度，如中间剂量 MTX（1g/m²）或剂量递增的静脉注射 MTX（起始剂量 100mg/m²）。CoALL 07 - 03 研究中低风险患者使用中间剂量 MTX 联合其他药物，取得了良好的无事件生存率（EFS）。UKALL 2003 研究未使用 HD - MTX 也获得了较好的结果。COG AALL0932 研究中，低风险患者接受不同 MTX 方案治疗，结果显示低剂量方案耐受性良好，且对于低风险 ALL，HD - MTX 可能并非必需，在资源有限的环境中，中间剂量或剂量递增的 MTX 是可行的替代方案。

5. 巩固治疗 —— 诱导后 / 1B 期无需强化

COG AALL0331 试验研究了强化诱导后治疗对 NCI 标准风险（SR）B - ALL 患者的影响，结果显示，对于 SR - 中等疾病患者，强化治疗（8 周强化 BFM 巩固治疗）并未改善 6 年持续完全缓解（CCR）和总生存率（OS），即使对于诱导期末 MRD 较高的患者也是如此。在 SR - 低危组中添加额外的聚乙二醇化天冬酰胺酶剂量也未改善预后，反而增加了毒性，如症状性胰腺炎和骨坏死的发生率上升 。因此，对于 SR 患者，强化诱导后治疗或添加额外天冬酰胺酶剂量并不能改善结局，反而可能增加毒性和治疗成本。

6. 减少或省略延迟强化

对于低风险 ALL 患者，强烈的延迟强化（DI）阶段可能并非必要，需要在治疗强度和毒性之间找到平衡。多项研究表明，强化 DI 可能增加毒性且效果不佳。DCOG - ALL10 和 ALL11 研究在 SR 患者中省略了部分药物，采用无蒽环类药物的方案，取得了良好的 EFS 和 OS。CoALL 07 - 03 研究使用低强度 DI 方案治疗低风险患者，提高了 EFS。CCLG - ALL 2008 研究通过调整 DI 方案降低了 SR 患者的毒性。此外，多项研究显示重复 DI blocks 并不能改善 SR 患者的结局，如 ALL IC - BFM 2002、CCG - 1991 和 UKALL2003 等研究。MS2010 研究中，诱导期末 MRD 阴性患者接受低强度 DI 且无蒽环类药物，减少了治疗中断和毒性。因此，低风险 B - ALL 患者可能不需要强化 DI，无蒽环类药物的化疗方案可能足以治愈这些患者。

7. 维持治疗期间的策略

维持治疗（MT）虽强度较低，但持续时间长，存在毒性风险，可能导致感染等并发症，尤其在 LMIC。男孩和女孩的生存差距在现代风险分层治疗下已缩小，多数方案不再区分男女的治疗时长。

• 缩短治疗总时长？：研究发现，与标准 2 年治疗相比，3 年治疗并未带来总体生存优势，延长 MT 虽可降低复发风险，但会增加毒性死亡风险。缩短 MT 至 6 个月大多效果不佳，但部分特定患者亚组，如携带 ETV6::RUNX1 融合基因的患者，在缩短 MT 后仍有较好的生存率。目前，2 年 MT 仍是标准策略，但对于极低风险患者，可考虑缩短 MT 时长。
• 间歇使用 6MP/MTX 进行维持治疗：巴西儿童 ALL 治疗合作组（GBTLI）采用间歇使用 6 - 巯基嘌呤（6 - MP）和 MTX 的方案，发现低风险 ALL 儿童接受间歇治疗的生存率更高，且严重毒性更低，男孩在间歇治疗方案下 EFS 改善更明显。
• 维持治疗期间使用较低剂量的每周 MTX：AALL0932 试验比较了起始 MTX 剂量 40mg/m²/ 周和 20mg/m²/ 周的差异，结果显示高剂量并未带来生存优势，因此较低起始剂量（如 20mg/m²/ 周）应作为标准治疗。
• 减少或省略 VCR / 类固醇脉冲：在当代强化疗方案中，VCR / 类固醇脉冲在维持治疗中的必要性受到质疑，尤其对于低风险患者。COG AALL0932 研究发现，将 VCR / 类固醇脉冲频率从 4 周一次降低到 12 周一次，SR - 低危 B - ALL 患者的生存率保持不变。Ma - Spore 试验中，SR 和 IR 组的 VCR / 类固醇脉冲间隔较长，也取得了良好效果。中国 CCCG 的研究表明，低风险患者不接受这些脉冲也能获得等效生存。在 LMIC，印尼 ALL2016 方案缩短地塞米松脉冲持续时间，降低了毒性死亡风险。然而，对于高危（HR）和中危（IR）患者，VCR / 类固醇脉冲在 MT 中的作用仍不明确。
• 针对硫嘌呤代谢酶变异体降低 6 - MP 剂量：TPMT 和 NUDT15 基因变异会影响 6 - MP 代谢，导致患者对 6 - MP 敏感性增加，需要降低剂量。不同种族中 TPMT 和 NUDT15 变异频率差异显著，亚裔人群中 NUDT15 变异更为常见。对于可能存在这些变异的人群，若无法进行基因检测，建议经验性降低 6 - MP 起始剂量（25mg/m²/ 天），并根据耐受情况调整。

8. 未来药物剂量的个性化

实现真正的精准医学需要深入了解与药物毒性或反应相关的众多药物基因组变异。例如，BMP7、PROX1 - AS1、NWD2 和 GRIN3A 等基因的变异与骨坏死风险增加相关；某些 HLA 等位基因与天冬酰胺酶超敏反应有关；CPA2 和 ULK2 基因变异与胰腺炎易感性相关；MTX 的转运、代谢相关基因变异影响其疗效和毒性。未来，全面的药物基因组分析有望实现更精准的风险适应性治疗，进一步优化治疗减量化策略。

9. 可能的未来方向

• 在低风险 B - ALL 中添加 blinatumomab？：blinatumomab 是一种 CD19 导向的双特异性 T 细胞衔接器（BiTE），可激活 T 细胞裂解 CD19 阳性靶细胞。在复发和高危一线 ALL 治疗中，添加 blinatumomab 已被证明安全有效。COG AALL1731 试验显示，在 SR - 中等和 SR - 高危 ALL 患者中使用两个 28 天周期的 blinatumomab，显著提高了无病生存率（DFS），降低了骨髓复发率。在俄罗斯儿童中间风险 ALL 队列和成年 MRD 阴性患者中，blinatumomab 也显示出改善生存的效果。然而，由于 blinatumomab 成本较高，其在最低风险组中的应用仍需进一步研究，若能皮下给药且成本降低，可能成为低风险组强化疗的替代方案。
• 联合多种策略？：COG AALL0932 研究采用 2×2 析因设计，探讨了不同 VCR / 地塞米松脉冲频率和 MTX 起始剂量组合对低风险患者的影响，结果显示不同组合的 5 年 DFS 相当，表明可以通过多种方法谨慎降低低风险组的治疗强度，但需注意各阶段治疗强度的平衡。
• ALL 治疗调整中的种族特异性考虑：B - ALL 的遗传亚型在不同种族和遗传背景中存在差异，如非洲裔美国人 T - ALL 和 TCF3 - PBX1 频率较高，西班牙裔 Ph 样和 CRLF2 ALL 频率较高，亚裔 DUX4、PAX - 5alt 和 ZNF - 384 亚型频率较高。种族差异导致的治疗结局差异不能完全由遗传亚型解释，还可能与药物遗传学差异有关。因此，治疗方案不能简单在不同人群中照搬，需要针对特定社会种族背景进行调整，且需要更多大规模药物基因组检测和种族特异性研究。

10. 结论

在儿科肿瘤治疗的新时代，儿童白血病幸存者不仅需要治愈，还应避免长期不良健康影响，评估 ALL 治疗效果时应纳入毒性降低指标。同时，要确保全球儿童都能受益于治疗进展，针对低资源环境和不同文化背景制定策略。目前，极低风险 B - ALL 亚组（如 AALL0932 研究中的低风险组）使用适当低强度方案几乎可治愈，但该亚组患者占比仅约 8%。未来需进一步优化风险分层组合，开展不同背景下的减量化治疗研究，以实现儿童 ALL 的普遍治愈，并尽可能减少治疗负担。