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这篇综述聚焦脉络丛肿瘤（CPT），介绍其分为良性脉络丛乳头状瘤（CPP）、非典型脉络丛乳头状瘤（aCPP）和脉络丛癌（CPC）。阐述各类型的诊断、治疗（手术、化疗、放疗）建议及患者随访、复发治疗等内容，为临床治疗提供指导。
脉络丛肿瘤概述
脉络丛肿瘤（CPT）是罕见的上皮性脑肿瘤，主要影响年幼儿童，占所有儿科脑肿瘤的 1 - 4%。世界卫生组织（WHO）将其分为良性脉络丛乳头状瘤（CPP，WHO 1 级）、具有较高有丝分裂活性的非典型脉络丛乳头状瘤（aCPP，WHO 2 级）和恶性脉络丛癌（CPC，WHO 3 级）。通过 DNA 甲基化分析可在分子层面区分这些肿瘤，还能帮助进行风险分层。在儿科肿瘤中，存在两个公认的甲基化亚组：儿科 A 亚组和儿科 B 亚组，其中属于儿科 B 亚组的患者预后往往较差。
CPP 通常通过手术干预就能得到控制，而 CPC 患者则需要多模式治疗才能治愈，aCPP 复发风险高于 CPP，有时可能需要辅助治疗。由于 CPT 发病率低，相关临床数据有限，目前的治疗主要依据回顾性病例系列或小规模试验。
TP53 基因的重要性
CPC 的生物学特征显示，肿瘤抑制基因 p53 起着关键作用。36 - 60% 的 CPC 患者存在 TP53 基因的体细胞或种系致病性变异，而在 CPP 和 aCPP 中这种变异则较为罕见。TP53 致病性变异对 CPC 患者的生存有很强的预测性，携带体细胞或种系突变的患者无进展生存期（PFS）较低，而野生型 TP53 的患者 PFS 较高。
此外，携带 TP53 致病性变异的患者中，有相当一部分（20 - 100%）存在与李 - 弗劳梅尼综合征（LFS）相关的种系突变。LFS 患者预后较差，不仅因为 CPC 本身，还因为患第二种恶性肿瘤的风险增加。虽然体细胞 TP53 突变通常会导致化疗耐药，但细胞研究表明，对甲氨蝶呤的耐药性相对较低，因此含有甲氨蝶呤的化疗方案，如 Headstart II，可能对携带种系和 / 或体细胞 TP53 突变的患者更有效。基于这些发现，强烈建议在初次诊断时，对所有 CPT 患者进行体细胞和种系 TP53 突变的特异性检测。
患者群体
CPT 主要发生在儿童群体，在婴儿肿瘤中占比 10 - 20%。不同病理亚型的发病年龄存在显著差异，CPP 患者的诊断中位年龄为 3.4 岁，aCPP 患者为 0.6 岁，CPC 患者为 2.3 岁。虽然成人也会患 CPT，但较为罕见，其中 CPP 最为常见。
肿瘤的发生部位也与年龄和病理亚型有关。婴儿的肿瘤多发生在侧脑室，而年龄较大的患者，肿瘤更常见于第三脑室、第四脑室和小脑脑桥角。从恶性程度与位置的关系来看，CPC 在侧脑室的相对频率最高，起源于第三脑室的非常罕见，而 CPP 在小脑脑桥角更为常见。此外，不同亚型在初诊时的转移情况也有所不同，CPP 患者的转移率为 6%，而 CPC 患者则高达 25%。
诊断标准
- 影像学检查：CPT 的影像学检查应遵循欧洲儿科肿瘤学会（SIOPE）影像组的指南。CPT 是高度血管化的病变，在 T2/FLAIR 序列上呈高信号，增强扫描明显强化。肿瘤多位于脑室内，常导致脑脊液（CSF）流动受阻，约 70% 的患者会出现脑积水。目前，仅依靠影像学检查难以准确区分乳头状瘤和癌，确诊需要组织学检查，尤其是区分 aCPP 和 CPC 颇具挑战。
CPP 通常表现为分叶状肿块，边界清晰；而癌则通常表现为异质性，伴有出血、坏死和内部囊肿。癌可能出现脑浸润和扩散受限，在磁共振波谱（MRS）上，癌的胆碱峰较高，乳酸含量较多，而 CPP 的肌醇含量明显更高。动脉自旋标记显示，癌的相对脑血流量更高。
此外，CPT 可发生蛛网膜下腔转移，即软脑膜播散（LMD），其影像学表现可能不典型，如呈囊性。同时，还存在一种伪 LMD 现象，表现为弥漫性层状软脑膜强化，在无辅助治疗或有限化疗后可迅速消退，容易被误诊为转移性疾病。若存在疑问，建议短期内重复进行 MRI 扫描以明确是否为真正的转移性疾病。由于 CPT 容易出血，在患者临床状况允许的情况下，手术前可通过磁共振血管造影评估血供情况，并考虑进行栓塞或采用分期手术。
2. 病理学检查：CPP 肉眼观呈菜花状肿块，附着于脑室壁，但通常与脑组织分离；CPC 外观相似，但可能局部侵犯脑实质。
显微镜下，CPP 是一种良性乳头状肿瘤，类似于正常的脉络丛组织，由立方状至柱状上皮细胞覆盖在血管化的纤维血管间质上，有丝分裂活动极少（≤1 个有丝分裂 / 10 高倍视野（HPF））。免疫组织化学检查有助于诊断，肿瘤细胞对细胞角蛋白、Kir7.1、转甲状腺素蛋白、波形蛋白、足突蛋白和 S - 100 呈阳性。aCPP 则被 2021 年 WHO 分类定义为有丝分裂活性增加（≥2 个有丝分裂 / 10 HPF）的脉络丛乳头状瘤，其他非典型特征，如细胞增多、多形性和坏死，并非诊断所必需。需要注意的是，TP53 突变虽常见于 CPC，但在 CPP 和 aCPP 中也可出现，并不影响这些肿瘤的分类。
CPC 是恶性肿瘤，典型特征为实性片状的多形性上皮样肿瘤细胞，有丝分裂频繁。诊断 CPC 至少需要具备以下五个组织学特征中的四个：活跃的有丝分裂活动（>5 个有丝分裂 / 10 高倍视野）、核多形性、细胞密集、乳头状生长模式模糊且肿瘤细胞呈无序片状排列和 / 或存在坏死区域。CPC 对 S100 和转甲状腺素蛋白的阳性表达低于 CPP，而癌胚抗原可能表达。保留 INI - 1 表达有助于区分低分化的 CPC 和非典型畸胎样 / 横纹肌样瘤（AT/RT），后者 INI - 1 表达缺失。
甲基化分析在许多中枢神经系统肿瘤的诊断中具有重要价值，可提高诊断准确性并提供预后信息。它能大致区分 CPC 与 CPP 和 aCPP。在儿科肿瘤中，通过 Heidelberg Brain Tumor Classifier v11b4 版本可识别出两个不同的甲基化亚组：儿科 A 亚组和儿科 B 亚组。所有 CPC 以及部分 CPP 和 aCPP 属于儿科 B 亚组，其中 aCPP 属于该亚组时预后较差。甲基化分析有望在细化预后分层方面发挥关键作用，成为常规诊断中神经病理学检查的重要组成部分。
3. 脑脊液检查：CPT 可通过脑脊液播散，因此对于 CPC 患者，应在手术后第 14 天或之后进行腰椎穿刺。虽然影像学上的转移性疾病被认为是不良预后因素，但孤立的脑脊液阳性（Chang Stage M1 疾病）对预后的影响尚未明确。区分 CPT 细胞与正常（室管膜）细胞可能存在困难，不过，纳米孔测序技术的进步使得通过脑脊液中的游离 DNA 进行 CPT 诊断成为可能，这一技术可作为细胞病理学检查的补充。
一般治疗方法
- 手术治疗：对于所有组织学亚型的 CPT，最大程度的安全手术切除都至关重要，手术切除范围是重要的预后因素。CPC 血管丰富，手术出血风险高，围手术期发病率和死亡率也较高。对于任何患有高度强化的脑室脑肿瘤的年幼儿童，术前都应考虑到 CPT 的可能性。在紧急处理急性脑积水后，可考虑通过 MR 灌注血管造影对肿瘤血管进行成像，以便考虑进行栓塞或多阶段手术。
术前栓塞肿瘤可减少术中出血，提高全切除的机会，但栓塞操作可能引发出血或梗死，因此并非普遍推荐。新辅助化疗可降低 CPC 的手术风险，在一项回顾性病例系列研究中，2 - 5 个周期的新辅助 ICE（异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）化疗提高了近全切除或全切除的几率，并显著减少了平均失血量。化疗可在活检或有限安全手术后进行，之后再进行延迟的确定性手术，建议每两个周期化疗后考虑手术切除。
2. 化疗：辅助化疗在高危 aCPP 和 CPC 患者中显示出疗效，可提高患者生存率。然而，由于研究多为回顾性，且 TP53 状态常未被评估或报告，难以确定哪种化疗方案明显更优。目前，CarbEV（卡铂、依托泊苷和长春新碱）、ICE 和 Head Start II 是全球应用最广泛的三种化疗方案，可视为 CPC 治疗的标准方案。选择具体方案时，需考虑医生对方案的熟悉程度，并根据患者个体情况进行调整。
有证据表明，Head Start 方案对携带体细胞或种系 TP53 突变的肿瘤患者可能更有益，而对于 TP53 野生型肿瘤患者，CarbEV 或 ICE 的较低强度化疗可能更为合适。
3. 放疗：放疗曾是 CPT 治疗的重要组成部分，尤其是 CPC。但目前关于放疗剂量、反应性以及针对不同组织学分级和疾病范围的合适靶区等数据仍缺乏。对于 CPP 和 aCPP，放疗作用的数据也较少。不过，有报道称二者对放疗有反应，对于手术切除不完全的患者，辅助放疗可改善预后。
在 CPC 患者中，放疗一直是治疗方案的关键组成部分，但相关数据受样本量小、化疗方案不同和缺乏生物学数据的限制。不同研究对放疗效果的结论不一致，前瞻性研究结果也相互矛盾，且均未采用随机设计评估放疗效果。在放疗的应用中，照射野和剂量存在较大差异。虽然有证据表明全颅脊髓照射（CSI）优于局部放疗，但 SIOP CPT 登记处的 CPC 数据显示，在局限性疾病中，局部照射野的应用更为普遍（63.4%）。对于 CPC 患者，放疗决策应综合考虑疾病范围、残留疾病、患儿年龄和 TP53 种系状态等因素。对于 LFS 或 TP53 组织嵌合体患者，应尽可能避免放疗。
总体而言，对于 3 岁以上的高危疾病患者，如 CPC 和转移性疾病患者，应考虑放疗。对于 TP53 野生型肿瘤患者，鉴于其良好的预后，临床医生可考虑减少治疗强度，避免放疗，这将在未来的临床试验中进一步研究。决定放疗时，建议在化疗两个周期后或临床情况允许时尽早进行，对于年幼患儿或对化疗持续有反应的患者，可考虑延迟至化疗结束后进行。在所有情况下，考虑到放疗的显著晚期效应，应优先选择质子束放疗。
脉络丛乳头状瘤的具体治疗建议
- 手术治疗：紧急纠正脑积水后，最大程度的安全手术切除是首选治疗方法。手术规划应仔细评估肿瘤血管，并尽可能考虑术前栓塞，以降低危及生命的出血风险。手术后，对于局限性 CPP 可采取观察等待策略，若出现局部进展，可考虑二次手术。
- 化疗：对于存在进行性、无法手术切除的残留疾病或已进行第三次及后续手术切除的患者，可考虑化疗，但需注意化疗对 CPP 的益处数据有限。对于转移性肿瘤患者，应首先手术切除原发性肿瘤。部分转移性 CPP 患者在开始化疗前可考虑观察一段时间，因为疾病可能不会进展。若考虑观察等待策略，建议进行中央审查和甲基化分析以确认分子亚组诊断。
若开始化疗，患者应接受四个周期的 CarbEV 化疗。若达到完全缓解，可考虑观察等待；若为部分缓解或病情稳定，则应完成六个周期的 CarbEV 化疗，之后观察等待，不进行放疗。每两个周期进行一次评估，若达到完全缓解，可考虑停止化疗。若疾病进展，可考虑进一步手术和二线化疗，仅在特殊情况下进行放疗，同时强烈建议与国家特殊利益小组进行讨论。
3. 放疗指征：放疗建议适用于无 TP53 种系突变（即排除 LFS 患者）的患者。仅在手术和化疗方案均用尽的罕见情况下考虑放疗。若以治愈为目的进行放疗，建议考虑质子治疗。需要注意的是，目前尚无确凿证据指导 CPP 的放疗方案选择，且放疗相关毒性较大。对于非转移性 CPP，若在多次手术和化疗后局部进展，对于年龄大于 1.5 岁的患者，可考虑局部放疗；若转移性 CPP 在手术和化疗后进展，对于年龄大于 3 岁的患者，可考虑全颅脊髓照射（CSI），但在知情同意过程中应告知患者相关毒性增加和证据不足的情况。
非典型脉络丛乳头状瘤的具体治疗建议
- 手术治疗：紧急纠正脑积水后，最大程度的安全手术切除是首选治疗方法。手术规划应包括仔细评估肿瘤血管，并尽可能考虑术前栓塞。对于局限性 aCPP，若手术完全切除，可采取观察等待策略；若出现复发或进展，可考虑二次手术。
- 化疗：若初次手术后存在残留的局限性疾病，且患者年龄小于 3 岁和 / 或肿瘤甲基化分析显示为 CPT 儿科亚组 A，建议采取观察等待策略。若患者年龄大于 3 岁和 / 或肿瘤甲基化分析显示为 CPT 儿科亚组 B，则建议进行六个周期的 CarbEV 化疗，并每两个周期进行一次疗效评估，考虑进行二次手术。
对于转移性 aCPP 患者，手术后应给予六个周期的 CarbEV 化疗，每两个周期评估一次疗效，考虑进行二次手术。对于年龄小于 3 岁且属于 CPT 儿科亚组 A 的转移性疾病患者，虽然这些肿瘤可能表现得像 CPP，但目前尚无足够证据降低治疗强度。
3. 放疗：放疗建议适用于无 LFS 且排除种系 TP53 突变的患者。仅在多次手术和化疗后仍未达到完全缓解或疾病进展的情况下考虑放疗。若以治愈为目的进行放疗，建议考虑质子治疗。
对于年龄小于 3 岁的局限性 aCPP 患者，若在多次手术和化疗后局部进展，对于年龄大于 1.5 岁的患者，可考虑局部放疗，但目前尚无确凿证据指导放疗方案选择，且放疗相关毒性较大。对于年龄小于 3 岁的局限性 aCPP 患者，若存在无法切除的残留肿瘤，由于残留疾病可能长时间保持稳定，观察等待可能是更合适的选择。对于年龄大于 3 岁的局限性 aCPP 患者，若存在无法切除的残留疾病或化疗后局部进展且无手术选择，观察等待或进行局部放疗都是合理的选择，大多数欧洲中心倾向于局部放疗，对于疾病进展的患者，建议进行局部放疗。
对于年龄大于 3 岁的转移性 aCPP 患者，若化疗后疾病进展，可考虑全颅脊髓放疗，但需注意这种方法毒性增加且证据有限。对于手术和化疗后达到完全缓解的转移性 aCPP 患者，观察等待是合理的，放疗可留作疾病进展时使用。对于年龄小于 3 岁的患者，观察等待更为合适。
脉络丛癌的具体治疗建议
- 手术治疗：紧急纠正脑积水后，应进行最大程度的安全手术切除。手术规划可包括仔细评估肿瘤血管，考虑术前栓塞或开放活检以明确诊断。对于疑似脉络丛癌的患者，也可考虑采取保守方法，以降低手术发病率和死亡率，并计划进行二期手术，因为有报道称化疗后的切除在技术上更容易。
- 化疗：以下所有化疗策略均可视为标准治疗方案。考虑到含甲氨蝶呤方案以及高剂量清髓化疗联合自体干细胞移植对携带种系和 / 或体细胞 TP53 突变患者可能有益，对于 TP53 野生型肿瘤患者，应优先考虑 CarbEV 或 ICE 方案；对于 TP53 突变肿瘤患者，Head Start 化疗应是首选治疗方案。
- CarbEV 方案：手术后，应给予六个周期的 CarbEV 化疗，每两个周期评估一次疗效。若治疗结束时达到完全缓解，对于年龄太小不适合放疗的患者，可采取观察等待策略，但所有患者都应仔细考虑放疗。若计划放疗，应在适当的时候尽快进行，化疗在放疗后完成。一般按照 SIOP 研究的建议，在化疗两个周期后计划放疗。临床医生应在放疗前等待 TP53 检测结果，延迟至化疗结束后放疗可能更为合适。
- ICE 化疗方案：手术后，可给予最多六个周期的 ICE 化疗，每 2 - 3 个周期评估一次疗效。每次疾病评估后应考虑进行二次手术。理想情况下，放疗应延迟至 5 - 6 个周期后进行，放疗后应休息六周再恢复化疗。
- Head Start 化疗方案：若希望避免或延迟放疗，可考虑 Head Start II 化疗方案，因此该方案可能适用于非常年幼的儿童，尤其是 TP53 突变肿瘤患者。在 Head Start 诱导治疗的最初两个周期后以及高剂量清髓化疗前应进行疾病评估。外周血造血细胞采集可在任何时候进行，但理想情况下在化疗的第一和 / 或第二个周期后进行。放疗应在治疗完成后进行，且仅用于存在影像学和 / 或脑脊液细胞学残留疾病的患者，除非在完成所有化疗前疾病进展。
- 局限性疾病的放疗指征：放疗建议适用于排除种系 TP53 突变且无 LFS 的患者。若以治愈为目的进行放疗，建议考虑质子治疗。
- 完全缓解（化疗前后）：目前尚无确凿证据指导放疗方案选择，且放疗相关毒性较大。观察等待是合理的选择，尤其适用于年幼患儿。按照 SIOP CPT 研究，大多数欧洲中心的标准做法是进行前期放疗
