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这篇综述聚焦晚期黑色素瘤一线免疫治疗。对比了三种获批疗法（单药抗程序性死亡受体 1（PD-1）、纳武利尤单抗 - 瑞拉利单抗（nivolumab-relatlimab）、伊匹木单抗 - 纳武利尤单抗（ipilimumab-nivolumab））的疗效，探讨在不同患者群体中的应用，为临床决策提供参考。
1. 引言
免疫疗法显著改变了晚期黑色素瘤患者的预后。伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（ipilimumab-nivolumab）在 Checkmate 067 研究中，为晚期黑色素瘤一线治疗的总生存期（OS）设定了基准。10 年 OS，ipilimumab-nivolumab 组为 43%（95% CI，38 - 49%） ，纳武利尤单抗（nivolumab）组为 37%（95% CI，32 - 43%）。
帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药治疗在 Keynote 006 研究中，10 年 OS 为 34% 。近期，纳武利尤单抗 - 瑞拉利单抗（nivolumab-relatlimab）获批，其 3 年 OS 率在 Relativity 047 试验中达 54.6%（95% CI，49.2 - 59.6） ，高于 nivolumab 组的 48.0%（95% CI，42.7 - 53.1）。不过，不同试验存在差异，需谨慎对比。
2. 乳酸脱氢酶
乳酸脱氢酶（LDH）是转移性黑色素瘤的预后标志物。在 Checkmate 067 中，LDH 正常患者，ipilimumab-nivolumab 组 5 年 OS 为 60%，nivolumab 组为 53%；LDH 升高患者，两组 5 年 OS 分别为 38% 和 28% 。在 Relativity 047 中，LDH 升高患者，nivolumab-relatlimab 和 nivolumab 的 2 年无进展生存期（PFS）分别为 32.6% 和 18.0% 。但当 LDH>2 倍正常上限（ULN）时，ipilimumab-nivolumab 的缓解率更高。
3. BRAF 状态
约 40% 的晚期黑色素瘤患者携带致癌 BRAF V600 突变。BRAF 突变患者从 ipilimumab-nivolumab 治疗中获益更多。其 5 年和 10 年 OS 在 BRAF 突变黑色素瘤中分别为 60% 和 52% ，而 BRAF 野生型（WT）疾病中分别为 48% 和 39% 。nivolumab-relatlimab 在 BRAF 突变和 WT 疾病中均比 nivolumab 更有优势，但间接比较显示，BRAF 突变疾病中，ipilimumab-nivolumab 的缓解更多。
4. 肝转移
肝转移患者接受免疫治疗预后较差。在 Checkmate 067 中，肝转移患者 5 年 OS，ipilimumab-nivolumab 组为 42%，nivolumab 组为 33% 。虽然 nivolumab-relatlimab 在肝转移患者中的活性尚未单独报告，但间接比较显示其可能优于 ipilimumab-nivolumab，不过这一结果还需验证。
5. 脑转移
多项试验评估了 ipilimumab-nivolumab 在未经治疗的脑转移患者中的疗效。如 ABC 试验、Checkmate 204 试验等均显示，ipilimumab-nivolumab 在颅内缓解、颅内 PFS 和 OS 方面均优于 nivolumab，成为无症状脑转移患者的标准治疗。目前 nivolumab-relatlimab 在脑转移患者中的数据缺失，相关 2 期研究正在进行。
6. 肢端黑色素瘤
肢端黑色素瘤对免疫治疗反应较低。回顾性研究显示，ipilimumab-nivolumab 的客观缓解率（ORR）为 43%，抗 PD-1 单药为 26% 。在 Relativity 047 中，nivolumab-relatlimab 对比 nivolumab 在肢端黑色素瘤患者中 ORR 更高，但间接比较显示，ipilimumab-nivolumab 在 PFS、OS 和 ORR 方面数值上更有优势。
7. 黏膜黑色素瘤
黏膜黑色素瘤预后较差。研究表明，ipilimumab-nivolumab 的中位 PFS 为 5.9 个月，nivolumab 为 3.0 个月 。在 Relativity 047 中，nivolumab-relatlimab 对比 nivolumab 有改善 PFS 的趋势，但在 OS 和 ORR 方面无明显优势，且因样本量小、随访短，比较结果不可靠。
8. 缓解深度
免疫治疗的缓解深度与长期获益和复发风险相关。达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者 OS 优于病情稳定（SD）的患者。ipilimumab-nivolumab 的研究者评估 ORR 更高，肿瘤缩小更明显，达到 CR 与更高的治愈机会相关。
9. 辅助治疗
辅助治疗是切除的中高危黑色素瘤的标准治疗，但对复发患者的影响及最佳治疗尚不明确。回顾性数据显示，不同治疗方案在复发患者中的缓解率有所差异，如 ipilimumab-nivolumab 在不同复发情况下的缓解率不同，nivolumab-relatlimab 在相关研究中的缓解率为 12% 。
10. PD-L1
程序性死亡配体 1（PD-L1）表达作为预测免疫治疗反应的生物标志物，在黑色素瘤临床实践中的应用受限。Checkmate 067 试验显示，PD-L1 表达 < 1% 的患者，ipilimumab-nivolumab 比抗 PD-1 单药更有优势。nivolumab-relatlimab 在 PD-L1 表达 < 1% 的黑色素瘤患者中疗效更好，但间接比较表明，此类患者可能从 ipilimumab-nivolumab 中获益更多。
11. 毒性
ipilimumab-nivolumab 的严重毒性发生率显著高于 nivolumab-relatlimab。Checkmate 067 中，ipilimumab-nivolumab 组 3 - 4 级治疗相关不良事件发生率为 63%，而 Relativity 047 中 nivolumab-relatlimab 组为 21% 。较低的毒性可能与免疫检查点抑制剂的毒性管理改善有关，且治疗中断似乎不影响生存。
12. 其他类似患者群体的研究
INITIUM 试验探究在 ipilimumab-nivolumab 基础上加肽疫苗（UV-1）的疗效，结果显示添加疫苗在 ORR、OS、PFS 方面无明显益处，其 ORR 和 CR 率与 Checkmate 067 研究中 ipilimumab-nivolumab 的结果相近。
13. 讨论
ipilimumab-nivolumab 缓解率高、长期生存获益大，但毒性风险高；nivolumab-relatlimab 是有效且毒性更易接受的新选择。选择治疗方案存在挑战，缺乏随机试验且两种方案毒性不同。对于特定临床亚组，如脑转移、肢端和黏膜黑色素瘤，ipilimumab-nivolumab 仍是默认治疗。其他患者则需综合考虑多种因素，如 BRAF 突变、LDH 水平、PD-L1 表达等。
自身免疫性疾病患者虽常被排除在临床试验外，但真实世界有使用 ipilimumab-nivolumab 和单药抗 PD-1 治疗的报道，nivolumab-relatlimab 可能是这类患者的合理选择。老年患者因合并症多，可能更适合 nivolumab-relatlimab。此外，nivolumab-relatlimab 进展后伊匹木单抗的活性尚不明确，Relativity 047 研究设计也引发思考，期待真实世界数据能解答更多问题。
14. 结论
nivolumab-relatlimab 对许多患者来说是更好、更安全的选择。但在有特定高危因素的患者群体中，ipilimumab-nivolumab 仍是获得长期生存的最佳选择。随着 nivolumab-relatlimab 长期数据的完善和临床证据的积累，治疗选择将更清晰。
