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本文聚焦肢端（AM）和黏膜黑色素瘤（MM）的辅助和新辅助免疫治疗。研究发现免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效因种族和亚型而异，目前相关疗效尚不明晰。文中回顾多项研究，探讨未来方向，为后续治疗策略提供参考。
1. 引言和背景
肢端黑色素瘤（AM）和黏膜黑色素瘤（MM）是恶性黑色素瘤的罕见亚型，与皮肤黑色素瘤（CM）不同。在免疫检查点抑制剂（ICIs）出现前，AM 和 MM 的预后比 CM 差。ICIs 在黑色素瘤治疗中展现出良好疗效，但在亚洲晚期黑色素瘤患者中，抗程序性死亡受体 1 抗体（PD-1 Ab）疗效低于白种人。
AM 和 MM 的肿瘤突变负荷（TMB）较低，结构变异数量较高，且受紫外线辐射（UVR）影响小，具有独特的突变基因谱。CM 常见的突变基因包括BRAF、CDKN2A、NRAS和TP53，而 AM 常见突变基因有BRAF、NRAS和NF1，MM 中SF3B1常发生突变 。不过，部分 AM 和 MM 子集，如甲床黑色素瘤和面部黏膜区域的 MM，具有 UVR 相关突变特征和较高 TMB。由于黑色素瘤亚型分布的种族差异和各亚型独特的免疫原性，AM 和 MM 对晚期 ICIs 反应较差。这引发了 ICIs 用于 AM 和 MM 辅助及新辅助治疗是否有效的临床疑问。
2. 随机 II-III 期临床试验中基于 PD-1 Ab 的辅助和新辅助治疗疗效
2.1 辅助 PD-1 Ab 疗效的临床试验
西方国家开展了多项临床试验评估基于 PD-1 Ab 的辅助治疗疗效，但因白种人中 AM 和 MM 发病率低，多数研究患者为 CM 患者。五项随机 III 期临床试验研究了 PD-1 Ab 在不同分期黑色素瘤患者中的疗效，包括 IIB–IIC 期、III 期和 IIIB–IV 期疾病。所有试验中，PD-1 Ab 治疗组患者的无复发生存期（RFS）显著长于对照组。但在总生存期（OS）方面，部分试验中 PD-1 Ab 治疗组未显示出优于对照组的效果，如 S1404 试验中帕博利珠单抗组与伊匹木单抗组相比，CheckMate 238 试验中纳武利尤单抗组与伊匹木单抗组相比。此外，一些试验的 OS 结果尚未公布。在 CheckMate 915 试验中，辅助 PD-1 抗体联合 CTLA-4 抗体与单用纳武利尤单抗相比，RFS 和 OS 均无显著差异。
2.2 新辅助 PD-1 Ab 疗效的临床试验
Patel 等人在一项随机 II 期临床试验中比较了可切除 IIIC-IV 期黑色素瘤患者接受新辅助帕博利珠单抗后辅助帕博利珠单抗（新辅助 - 辅助组）与单用辅助帕博利珠单抗（辅助单用组）的疗效。结果显示，新辅助 - 辅助组的无事件生存期（EFS）显著改善。Blank 等人在 2024 年开展的随机 III 期试验评估了可切除宏观 III 期黑色素瘤患者中，新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与辅助纳武利尤单抗的疗效。新辅助组的 EFS 明显延长，且主要病理缓解率较高。这些数据证明了新辅助治疗对宏观 III 期黑色素瘤的疗效。
3. AM 和 MM 基于 PD-1 Ab 的辅助和新辅助治疗文献综述
ICIs 治疗晚期 AM 和 MM 的疗效不如 CM，且相关临床试验中 AM 和 MM 患者数量有限，因此需要探讨 ICIs 用于 AM 和 MM 辅助及新辅助治疗的有效性。本综述通过全面分析现有研究来回答该问题。辅助治疗的主要结局指标包括 RFS、OS 和无远处转移生存期（DMFS），新辅助治疗还包括放射学和病理学客观缓解率（ORR）及病理完全缓解（CR）率。通过检索 PubMed、Embase 和 Cochrane Review 等数据库及相关会议文献，筛选出与 AM 和 MM 辅助及新辅助治疗相关的研究，重点关注治疗疗效、挑战、长期结局和不良反应。
4. AM 的辅助治疗
4.1 AM 辅助 PD-1 Ab 与其他黑色素瘤亚型的疗效比较
九项回顾性研究比较了 AM 辅助 PD-1 Ab 治疗与其他黑色素瘤亚型的疗效。Bai 等人的国际多中心回顾性研究显示，AM、MM 和 CM / 未知原发灶（UP）患者的 RFS 和 OS 存在显著差异，但未对 AM 和 CM/UP 进行直接比较。Muto 等人的研究表明，日本 AM 患者的复发时间比 CM 患者短，但 OS 无显著差异。Bloem 等人的荷兰全国性研究发现，AM 患者的 RFS 比 CM 患者短，但 OS 无显著差异。这些研究结果表明，AM 辅助 PD-1 Ab 治疗效果可能不如 CM。
4.2 AM 辅助 PD-1 Ab 与其他治疗方式的疗效比较
2020 - 2024 年有六项回顾性研究比较了 AM 辅助 PD-1 Ab 与其他辅助治疗方式的疗效。部分小型研究未发现辅助 PD-1 Ab 与其他治疗方式在 RFS、DMFS 等方面存在显著差异。但 2022 年后的一些大样本研究显示，辅助 PD-1 Ab 治疗可能延长 AM 患者生存期，但受样本量、选择偏倚等因素影响，其疗效仍需进一步研究。Jacques 等人的大样本国际多中心回顾性研究表明，辅助 PD-1 Ab 组的 RFS、OS 和 DMFS 均显著长于观察组，但两组在分期等预后因素上存在不平衡。总体而言，辅助 PD-1 Ab 治疗 AM 的疗效需更多大样本随机试验评估。
5. MM 的辅助治疗
头颈部 MM 术后常采用辅助放疗，但 meta 分析显示其对降低死亡风险无显著作用，因此临床研究更关注辅助全身治疗。
5.1 MM 辅助 PD-1 Ab 与其他黑色素瘤亚型的疗效比较
四项回顾性研究比较了 MM 辅助 PD-1 Ab 治疗与其他黑色素瘤亚型的疗效。Bai 等人的研究表明，MM 患者的 RFS 和 OS 比 CM/UP 患者差。Muto 等人的研究则显示，日本 MM 患者与 CM 患者在复发时间和 OS 上无显著差异。这些研究提示 MM 辅助 PD-1 Ab 治疗效果可能不如 CM。
5.2 MM 辅助 PD-1 Ab 与其他治疗方式的疗效比较
两项研究比较了 MM 辅助 PD-1 Ab 与其他治疗方式的疗效。Lian 等人的随机 II 期试验显示，辅助特瑞普利单抗（PD-1 Ab）与高剂量干扰素 α-2b（HD-IFN-α-2b）在 MM 患者中的生存获益相似。Jacques 等人的国际回顾性研究发现，MM 辅助 PD-1 Ab 组与观察组在生存参数上无显著差异，但两组在预后因素匹配上存在不平衡。此外，MM 的分期系统不统一，影响研究结果的准确性。总体而言，MM 辅助 PD-1 Ab 治疗的疗效需更多研究明确。
6. AM 和 MM 的新辅助治疗
6.1 AM 的新辅助治疗
目前仅有一项关于 AM 新辅助治疗的研究。Wang 等人和 Wei 等人开展的 I b 期试验评估了新辅助 OrienX010（表达 GM-CSF 的 HSV-1 来源溶瘤病毒疗法）联合特瑞普利单抗治疗可切除 IIIB-IVM1a 期 AM 的安全性和疗效。结果显示，放射学和病理学 ORR 分别为 36.7% 和 77.8%，1 年 RFS 率为 80.0% 。该方案有一定前景，但仍需 III 期随机试验比较其与单纯手术及其他辅助治疗的疗效。
6.2 MM 的新辅助治疗
目前有两项关于 MM 新辅助治疗的前瞻性试验。Lian 等人的单臂 II 期试验评估了新辅助阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗可切除 MM 的疗效，放射学和病理学 ORR 分别为 24.1% 和 33.3% 。Mao 等人的单臂 II 期试验评估了新辅助仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗可切除 MM 的疗效，病理 ORR 为 30.8% 。这两项试验均使用 VEGFR 抑制剂，初步数据表明新辅助治疗可能对 MM 患者有益，但存在病例选择偏倚，且缺乏新辅助与辅助方案生存结局的比较，仍需进一步研究。
7. AM 和 MM 辅助和新辅助治疗的未来展望
现有 II - III 期临床试验主要针对 CM，AM 和 MM 辅助及新辅助治疗效果不佳。未来治疗应根据黑色素瘤亚型、种族及其他生物遗传因素进行调整。早期临床试验存在回顾性设计和样本量小等问题，结果存在争议。因此，需要大样本研究明确疗效及不同种族患者的差异。目前 MM 辅助 PD-1 Ab 疗效有限，开发更有效的治疗方法至关重要。多项针对 AM 和 MM 的辅助及新辅助治疗临床试验正在进行，联合治疗可能更有效。此外，还需考虑风险效益比、药物可及性和医疗成本等因素，确定相关生物标志物和标准，这些将是未来研究的重点。
8. 结论
ICIs 用于恶性黑色素瘤辅助和新辅助治疗有一定前景，但疗效因种族和黑色素瘤亚型而异。目前正在进行的 ICIs 辅助和新辅助治疗试验将为 AM 和 MM 治疗提供策略，尤其针对非白种人人群。
