IL-1通路调控下M2样巨噬细胞通过IL-1ra抑制CAR-T19功能的机制及其在套细胞淋巴瘤中的临床意义

本研究揭示了套细胞淋巴瘤（MCL）中M2样巨噬细胞通过分泌IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）抑制CD19靶向CAR-T（CAR-T19）功能的机制，临床样本分析证实非应答者单核细胞存在IL-1β信号下调及免疫抑制表型。靶向IL-1通路或可增强CAR-T疗效，为克服肿瘤微环境（TME）介导的耐药提供新策略。

　　

M2样巨噬细胞通过IL-1ra抑制CAR-T¹⁹功能的机制解析

Abstract
CD19靶向CAR-T（CAR-T¹⁹）在B细胞恶性肿瘤中疗效显著，但多数患者1-2年内复发。研究发现，套细胞淋巴瘤（MCL）中M2样巨噬细胞通过分泌IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）抑制CAR-T¹⁹功能，临床样本分析显示非应答者单核细胞存在IL-1β信号下调及免疫抑制表型。

Introduction
CAR-T疗法在血液肿瘤中取得突破，但复发率高。肿瘤微环境（TME）中的髓系细胞（如巨噬细胞）是潜在抑制因素。MCL以循环肿瘤细胞和高单核细胞计数为特征，ZUMA-2试验中brexu-cel（CD28共刺激CAR-T¹⁹）的临床数据为机制研究提供样本支持。

Results

Ex vivo M2样巨噬细胞通过非接触方式抑制CAR-T¹⁹增殖
M2样巨噬细胞（经JeKo-1或IL-4极化）显著抑制CAR-T¹⁹抗原特异性增殖，但不影响凋亡。Transwell实验证实其通过可溶性因子（如IL-1ra）发挥作用。细胞因子分析显示M2组IL-1ra升高，而IL-1β、GRO等促炎因子降低。

IL-1ra中和抗体增强CAR-T¹⁹抗肿瘤活性
IL-1β可促进CAR-T增殖，而IL-1ra或M2条件培养基逆转该效应。小鼠模型中，IL-1ra中和抗体联合CAR-T¹⁹显著延缓肿瘤生长，生存期延长。

IL-1ra通过IL-1RI抑制CAR-T¹⁹功能
激活的CAR-T¹⁹高表达IL-1受体I（IL-1RI），M2样巨噬细胞下调其表达。CRISPR-Cas9敲除IL-1RI的CAR-T对IL-1β无响应，证实IL-1ra通过竞争性结合IL-1RI发挥作用。

ZUMA-2临床样本验证
单细胞测序显示，非应答者CAR-T¹⁹中IL-1β信号通路（如Th17分化）下调，单核细胞高表达M2标志基因（如HMOX1、IL1RN）且IL-1β产生减少。

IL-1β增强CAR-T功能
IL-1RI⁺ T细胞增殖更活跃，IL-1β预处理CAR-T在小鼠模型中展现更强抗肿瘤活性。

Discussion
研究首次阐明IL-1ra介导的CAR-T抑制机制，提出临床使用IL-1ra拮抗剂（如anakinra）需权衡毒性管理与疗效。未来需探索IL-1通路靶向联合策略及跨瘤种验证。

Materials and Methods
涵盖细胞培养、小鼠模型、单细胞测序等标准化流程，关键实验包括CRISPR基因编辑、流式细胞术及免疫荧光。

（注：全文严格依据原文数据，未添加主观推论。）