免疫检查点抑制剂加速动脉粥样硬化的机制：临床前研究的系统评价与荟萃分析

免疫检查点抑制剂(ICI)虽在肿瘤治疗中成效显著，但可能通过促炎机制加速动脉粥样硬化。荷兰研究团队通过系统评价14项动物实验发现，抑制PD-1/CTLA-4等免疫检查点蛋白可使动脉斑块面积增加53%，并伴随CD4+/CD8+T细胞浸润；而激活这些蛋白则减少斑块28%。该研究为ICI相关心血管风险提供了机制解释，发表于《Atherosclerosis》。

　　

免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)的出现彻底改变了癌症治疗格局，然而随着临床应用范围的扩大，其心血管毒性逐渐显现。近年来多项临床研究显示，接受PD-1/CTLA-4抑制剂治疗的患者心肌梗死和缺血性卒中风险增加2-3倍，但潜在机制尚不明确。动脉粥样硬化作为心血管事件的主要病理基础，其进展可能受到ICI诱导的全身性炎症影响，这一假说亟需实验证据支持。

荷兰研究团队为此开展了首项系统性评价与荟萃分析，纳入14项采用ApoE^-/-或Ldlr^-/-小鼠模型的研究。通过SYRCLE工具评估偏倚风险，采用随机效应模型分析斑块面积比值(RoM)。关键技术包括：动物模型构建（基因敲除与抗体干预）、斑块组织学分析（免疫组化检测CD4⁺/CD8⁺T细胞和巨噬细胞浸润）、系统炎症评估（流式细胞术检测脾脏/淋巴结免疫细胞亚群），以及64Cu-DOTA-ECL1i分子成像监测斑块炎症活性。

研究结果
抑制免疫检查点蛋白增大动脉斑块面积
荟萃分析显示，PD-1/CTLA-4/LAG-3抑制使主动脉斑块面积显著增加53%(RoM=1.53)，且存在剂量-效应关系。值得注意的是，PD-1与CTLA-4双重抑制呈现协同效应，斑块CD8⁺T细胞浸润增加3.1倍。

斑块组成特征改变
抑制组斑块呈现"易损表型"：CD4⁺Th1细胞（高表达IFN-γ）和CCR2⁺促炎巨噬细胞浸润增加，坏死核心扩大，而平滑肌细胞和胶原含量降低。CTLA-4抗体处理更导致血管细胞粘附分子(VCAM-1/ICAM-1)表达上调2倍。

免疫检查点激活的保护效应
PD-1激动剂治疗使斑块缩小28%(RoM=0.72)，伴随调节性B细胞(CD19⁺CD5⁺)扩增和IL-10水平升高，证实免疫检查点通路在动脉保护中的主动调控作用。

讨论与意义
该研究首次整合实验证据，阐明ICI通过解除T细胞抑制→增强斑块炎症→加速动脉粥样硬化的级联反应。特别重要的是，研究发现斑块变化与循环中活化T细胞（CD44^hiCD62L^-）比例呈正相关，这为临床监测提供了潜在生物标志物。尽管存在动物模型异质性等局限，研究结果与临床观察高度吻合：ICI患者主动脉斑块体积3年内增长3倍，且FDG-PET显示血管炎症加剧。

这些发现推动了对ICI心血管毒性的认知从"不良反应"到"机制明确的并发症"的转变。未来研究应关注：①联合抗炎治疗（如IL-1β抑制剂）的协同方案；②开发斑块特异性免疫调节策略；③建立基于T细胞活化状态的风险预测模型。该研究为肿瘤心脏病学这一新兴交叉学科提供了关键理论基础，同时警示在ICI广泛应用时代需重新评估肿瘤患者的心血管风险管理框架。