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这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD），探讨纳米材料（NMs）靶向淀粉样蛋白 -β 寡聚体（AβOs）的研究进展。文中阐述 AβOs 致病机制、传统治疗方法局限，重点介绍 NMs 在诊断和治疗方面的应用，为 AD 治疗提供新方向。
引言
阿尔茨海默病（AD）病因传统上与淀粉样蛋白 -β 42（Aβ42）相关，但越来越多证据表明，小分子量的淀粉样寡聚体，而非明显的淀粉样纤维，在疾病发展中起关键作用，“寡聚体假说” 逐渐受到关注。AβOs 的产生与遗传因素有关，如淀粉样前体蛋白（APP）的大阪、北极突变会导致其过量产生，而冰岛突变则有保护作用。APOE4 基因型在约 65% 的 AD 患者中存在，会增加 AβOs 聚集倾向。
AβOs 是小的球状聚集体，具有亚稳和瞬态性质，β - 折叠结构含量高，其形成途径包括 “on - pathway” 模型（核化聚合和核化构象转换）和 “off - pathway” 模型。目前 AD 治疗多为临时缓解症状，难以针对根本病因，且血脑屏障（BBB）阻碍药物递送。纳米材料（NMs）因独特性质，在 AD 的 AβOs 早期检测和治疗方面具有潜力。
AβOs 诱导神经元细胞毒性的机制
AβOs 能穿透细胞膜，其 β - 折叠结构增加，可在脂质双层形成孔道样结构，破坏细胞膜完整性。进入细胞后，激活 N - 甲基 - D - 天冬氨酸型谷氨酸受体（NMDARs），引发内质网（ER）应激，导致钙离子（Ca2+）内流，产生大量活性氧（ROS）和活性氮物种，造成氧化应激。Ca2+水平升高还会促进 ATP 蛋白磷酸化，增加 Aβ42 和 AβOs 生成，形成恶性循环。此外，Ca2+激活钙调神经磷酸酶，促使 Bcl - 2 相关死亡启动子（BAD）激活，引发细胞凋亡。AβOs 还会破坏内体和溶酶体膜，加剧神经元死亡。
同时，AβOs 与细胞朊蛋白（PrPC）受体有强亲和力，结合后与 mGluR5 受体共同激活细胞内 Fyn 激酶，导致钙离子稳态失调、tau 蛋白过度磷酸化和突触功能破坏，推动神经退行性病变。
传统应对 AβOs 存在及毒性的方法
AβOs 是由淀粉样蛋白 -β（Aβ）肽错误折叠和聚集形成的小聚集体，主要包括 Aβ40 和 Aβ42，其小尺寸、结构异质性、动态特性及缺乏明确靶向特征，给治疗带来挑战。目前主要治疗策略集中于生物制剂，尤其是单克隆和多克隆抗体。
常用单克隆抗体如 6E10 和 4G8，通过免疫小鼠产生，可有效结合淀粉样聚集体。“构象依赖性” 抗体 A11 和 OC 的出现是重要进展，能区分 AβOs 和 AβFs。多克隆抗体 M94 对致病性 AβOs 有高选择性，单克隆抗体 mAb158 则特异性靶向可溶性 AβOs。此外，还有新型抗可溶性 AβO（E3）纳米抗体等。传统治疗策略虽有前景，但在靶向 AβOs 多样形式时，仍面临疗效和特异性有限的问题。
针对 AβOs 的临床试验中新兴治疗方法
免疫治疗方法，特别是利用抗 Aβ 抗体，是治疗 AD 的有前景策略。第一代抗 Aβ 抗体疗法，如 aducanumab、lecanemab 和 donanemab，展现出重要治疗潜力，其中 aducanumab 和 lecanemab 已获 FDA 批准，donanemab 正在临床评估中。
ALZ 201 是一种寡聚体特异性抗体，在临床前研究中有效减轻 AD 脑提取物的毒性，保护神经元。Lecanemab 对特定形式的 AβOs（“beaded” 曲线状原纤维）亲和力更高，临床观察发现其能减少认知能力下降。这些新兴治疗方法有望改善 AD 患者认知结果和生活质量。
基于纳米颗粒的 AβOs 诊断和分解 / 抑制方法
传统诊断和靶向 AβOs 的方法存在局限性，如单克隆抗体可能产生脱靶效应。纳米技术的进展提供了新选择，纳米颗粒（NPs）具有独特性质，可用于设计 AD 诊断和抑制 AβOs 的策略。
例如，Viola 等人设计的硝基多巴胺（nDOPA）和聚乙二醇（PEG）稳定的磁性纳米结构（MNSs），表面修饰寡聚体特异性抗体，能在体外检测神经细胞表面的 AβOs，在小鼠体内也可快速靶向 AβOs，用于早期 AD 的非侵入性诊断成像。Wang 等人开发的 AβO 靶向钆基近红外 / 磁共振双模态治疗诊断纳米探针，可检测转基因 AD 小鼠中的 AβOs，并抑制 Aβ 纤维化，改善神经毒性。
还有基于石墨烯氧化物 / 金纳米颗粒水凝胶电极的生物传感器、基于金纳米颗粒（AuNPs）的电化学检测方法、利用表面等离子体共振（SPR）检测 Aβ40 寡聚体的方法以及基于荧光的 AβOs 检测系统等。此外，一些 NPs 还可用于抑制 AβOs 形成，如 W20/XD4 - SPIONs 可减轻 AβOs 诱导的细胞毒性，增强小胶质细胞吞噬作用；Cur - SNSDS 系统可提高姜黄素生物利用度，减轻 Aβ42 寡聚体诱导的毒性，预防小鼠认知能力下降。
碳基纳米材料用于 AβO 的检测和抑制
碳基纳米材料（CNMs）因独特的物理化学性质和结构形式，在对抗神经退行性疾病（NDs）中受到关注。其可分为零维富勒烯、一维碳纳米管（CNTs）和二维石墨烯。
富勒烯能阻止 Aβ 肽聚集，如抑制疏水性 KLVFFAE 肽的纤维化，与 GNNQQNY 肽相互作用，使潜在有毒寡聚体形成无序卷曲结构。单壁碳纳米管（SWCNTs）可抑制 Aβ 肽的 β - 折叠形成，促进无序聚集体形成，降低神经毒性，还可作为 AβOs 传感器，通过与 Aβ 肽疏水残基的 π - 堆积相互作用，阻止有毒寡聚体形成。带正电的碳量子点可抑制胰岛淀粉样多肽（IAPP）和 Aβ42 之间的异源寡聚体形成。CNMs 在 AβOs 检测和抑制方面具有多方面潜力，有望为 AD 治疗提供新策略。
金属纳米材料用于 AβOs 的检测和抑制
金属纳米颗粒（NPs）在检测和抑制 Aβ1 - 42 寡聚体中起重要作用。金和银 NPs 的独特光学和电学性质，可用于无标记检测方法，如 SPR、比色变化和荧光放大，实时监测寡聚体形成，有助于理解淀粉样病变病理，开发 NDs 诊断策略。
例如，Zhou 等人开发的基于金属 - 有机框架（MOFs）的电化学适体传感器，可检测 AβOs；Phan 等人利用蜡印技术制作的多室纸装置，通过铜增强金纳米探针比色免疫印迹法检测 AβOs；Zhao 等人构建的基于 AuNPs 的三维检测层；Gallo - Orive 等人开发的用于检测复杂临床样本中 AβOs 的电化学适体检测方法等。
金属 NPs 还可作为潜在治疗剂，抑制 AβO 形成。如环金属化钯配合物可特异性靶向可溶性 Aβ1 - 42 肽的寡聚化，减少细胞毒性；酪蛋白包被的 AuNPs 可防止寡聚体形成纤维结构；不同直径和长度的金纳米棒（AuNRs）可抑制 Aβ 寡聚化和纤维化；葡萄糖胺共轭的金纳米颗粒（Gln@CA - AuNP）可抑制蛋白质寡聚体聚集，增强细胞外基质生成，提供神经保护。
基于细胞原始成分的仿生纳米材料靶向 AβOs
传统药物治疗 AD 面临挑战，促使研究人员探索基于细胞原始成分的多功能纳米生物材料。仿生纳米材料包括细胞、细胞外囊泡（EVs）和细胞膜等，具有纳米颗粒尺寸优势，利于长期循环、降低免疫反应、靶向病变部位和保留生物功能。
研究发现，AD 脑样本来源的外泌体含有高水平 AβOs，可作为早期 AD 诊断的生物标志物。外泌体还具有治疗潜力，如人脐带间充质干细胞来源的外泌体（hMSC - EVs）可保护神经元免受 AβO 诱导的损伤；超声刺激的人星形胶质细胞来源的外泌体（US - HA - Exo）可减轻 AβO 毒性；M2 小胶质细胞来源的外泌体（M2 - EXOs）可减少 Aβ 斑块沉积和 AβOs 表达；神经元细胞分泌的外泌体可抑制 Aβ 寡聚化。此外，基于脂质体的平台结合靶向 AβOs 的环状肽（CP - 2），可破坏 Aβ 聚集，改善认知和行为结果，且能穿越血脑屏障。
抗体功能化纳米材料用于 AβOs 的检测和抑制
未修饰的 NMs 检测和抑制 AβOs 的选择性和功能性有限，抗体功能化可增强其效果。抗体能精确靶向 AβOs 独特表位，减少脱靶效应，提高治疗效果。
新型免疫分析方法可检测极低水平的 Aβ 衍生扩散配体（ADDLs）和 AβOs，如基于金纳米颗粒的抗体 - 适体夹心分析方法、基于 SPR 的免疫传感器等，有助于早期 AD 诊断。抗体还可促进 NPs 被细胞摄取，如抗体包被的 PEG 化 NPs 可分解 Aβ42，减少神经毒性；83 - 14 单克隆抗体修饰的 NPs 可提高药物穿越血脑屏障的能力。
然而，抗体与淀粉样寡聚体相互作用可能激活补体系统，引发副作用。但缺乏效应片段的 ScFv 抗体 W20 可避免这些问题，与 W20 和 XD4 共轭的多功能 SPIONs 不仅有诊断价值，还能抑制淀粉样聚集，改善 APP/PS1 小鼠的认知功能。抗体功能化 NPs 为 AD 治疗提供了有前景的策略，但仍需解决特异性和免疫原性问题。
影响基于 NP 的 AD 治疗剂治疗潜力的因素
NPs 的抗寡聚体功效取决于其大小、形状和表面性质。较小的 NPs 可渗透和破坏早期寡聚体，不同形状影响结合效率和选择性，表面功能化可增强对富含 β - 折叠寡聚体的靶向性，防止进一步聚集。
例如，肽功能化的 AuNPs 可有效抑制淀粉样纤维化，其效果优于单个肽；AuNPs 的大小和形状显著影响 Aβ 聚集，较小的 20 nm AuNPs 促进原纤维形成，较大的 50 和 80 nm AuNPs 促进形成更大的斑块样结构，且金纳米立方体和球形 AuNPs 对 Aβ 聚集的影响不同；不同表面涂层的 AuNPs 对 Aβ1 - 40 单体聚集的抑制效果不同，PAA 涂层的纳米颗粒抑制效果最佳。这些研究强调了设计 NP 策略时考虑这些因素的重要性。
NPs 的分布和清除
NPs 因小尺寸和高比表面积，可穿越生物屏障，其药代动力学性质影响疗效。静脉注射后，NPs 在体内循环并分布到多个器官和组织，主要通过网状内皮系统（RES）和肾肝系统清除。在大脑中，NPs 主要通过脑脊液分布，经血管周围的类淋巴途径清除。
NPs 的分布和清除与其大小和表面性质有关，较小的石墨烯氧化物（GO）片主要分布在肾脏、脾脏和肝脏，较大的则聚集在肺部；用于脑靶向的 NPs，100 - 300 nm 更适合穿越血脑屏障，小于 15 nm 的清除更快；PEG 涂层可延长 NPs 循环时间，减少 RES 清除。优化 NP 大小和表面性质对提高治疗效果和清除机制至关重要。
NPs 的毒性问题及其对健康的影响
NPs 在体内长时间滞留和低清除率，可能导致在组织和器官中积累，引发局部和全身毒性，还可能激活免疫细胞，引发免疫反应，如炎症和过敏反应。NPs 的大小和表面特征决定其与细胞的相互作用，可能导致氧化应激、炎症和细胞正常过程紊乱，造成 DNA 损伤、蛋白质变性和脂质过氧化，引发慢性疾病。
例如，氧化锌 NPs 可诱导小鼠氧化应激和 DNA 损伤，改变肝脏酶；SiO2 NPs 可增加人支气管肺泡细胞的 ROS 水平，诱导炎症和线粒体损伤；铁氧化物 NPs 可影响大脑神经功能，部分 NPs 还可能破坏血脑屏障，促进有害物质进入大脑，导致神经退行性变。
为降低风险，可对 NPs 进行表面修饰，如用聚合物或脂质包被，增强稳定性，减少不良细胞相互作用；优化 NPs 大小和形状，选择合适的表面电荷；结合抗氧化和抗炎涂层；采用靶向药物递送系统，减少非预期暴露；使用可生物降解的 NPs，如 PLGA；功能化 NPs，使其靶向特定脑区；促进 NPs 通过大脑废物清除系统清除，模仿天然生物结构等，以提高安全性和疗效。
未来展望
当前 AD 治疗聚焦于开发特异性靶向 AβOs 的临床候选药物，但面临提高特异性和选择性、区分 AβOs 与其他肽形式的挑战。NPs 为 AβOs 的检测和分解提供了有前景的解决方案，其独特性质使其在 AD 治疗中具有多种应用。
碳基纳米材料和金属基 NPs 在检测和抑制 AβO 聚集中表现出潜力，仿生纳米材料为治疗 AβOs 带来新方向。然而，仍需评估 NPs 的生物相容性和毒性，开发可扩展的生产工艺，以充分发挥 NPs 在 AD 治疗中的潜力。
结论
“寡聚体假说” 解释了 AD 中的神经毒性，AβOs 是主要毒性物种，其独特结构和性质给传统治疗带来挑战。纳米材料基于其独特性质，在检测和抑制 AβOs 方面具有优势，但也存在局限性。通过优化 NPs 的大小、形状和表面功能化，有望改善 AD 的诊断、治疗和管理，为神经退行性疾病的治疗提供新途径。
