新型烷基硫酸盐修饰无环瓜环[n]芳烃的合成及其分子识别特性研究

研究人员针对传统无环CB[n]型受体M1（含磺酸基团）与M0（含硫酸基团）的结构差异难以区分的问题，设计合成新型硫酸盐修饰的无环CB[n]受体C1。通过X射线晶体学、1H NMR和等温滴定量热法（ITC）证实，C1对季铵盐客体的结合能力显著优于M1（最高达26倍），但其水溶性（4 mM）远低于M1（346 mM）。该研究为精准调控超分子主客体相互作用提供了新策略，对药物递送系统设计具有重要指导意义。

　　

在生命科学和材料化学领域，分子识别如同精密的"分子握手"，决定着药物递送、生物传感等关键过程的效率。传统大环宿主如冠醚、环糊精虽广泛应用，但其刚性结构限制了功能可调性。无环瓜环[n]芳烃（acyclic CB[n]）作为新兴人工受体，兼具预组织结构和合成灵活性，其中M1型受体（含磺酸基团）已用于逆转神经肌肉阻滞剂毒性。然而，前期研究发现M0型受体（含硫酸基团）结合能力更强，但无法区分这是源于更短的连接臂还是硫酸根基团差异。这一"结构-功能关系"的认知盲区，严重制约了高性能分子容器的理性设计。

为破解这一难题，美国研究团队在《Beilstein Journal of Organic Chemistry》发表创新成果。他们采用三步合成法构建硫酸盐修饰的无环CB[n]受体C1：首先通过双亲电芳香取代反应构建骨架，再经皂化脱保护，最后用吡啶·SO₃完成硫酸化修饰。借助X射线晶体学解析C1·Me₆CHDA复合物结构，结合¹H NMR稀释实验和ITC技术，系统比较了C1与M1的分子识别特性。

设计合成与结构表征
C1的核磁共振谱显示典型C_2v对称性，质谱检测到m/z=751.13的[M-2Na]^2-特征峰。晶体结构揭示其C型几何构象，与Me₆CHDA形成复合物时，芳环侧壁呈现螺旋排布，两个三甲铵基分别位于腔体内外，最短N···O=C接触距离仅4.35 ?，证实离子-偶极相互作用是主要驱动力。

溶解性与自聚集行为
C1水溶性（3.97 mM）较M1（346 mM）显著降低，这与其硫酸根基团增强疏水性有关。¹H NMR稀释实验证实，在4 mM至125 μM浓度范围内C1保持单体状态，排除了自聚集对结合实验的干扰。

分子识别机制
ITC数据显示C1对所有测试客体的结合常数（K_a）均高于M1，其中对窄链状季铵盐Me₆PDA的结合优势最大（26倍）。值得注意的是：1）C1对季铵盐的结合普遍强于伯铵盐（如Me₆PXDA/PXDA结合比达1.72倍）；2）疏水腔尺寸匹配性决定选择性——横截面积较小的PDA/HDA系列结合最强（K_a达10⁸ M^-1），而体积较大的金刚烷衍生物结合较弱。

这项研究首次阐明硫酸根基团可显著增强无环CB[n]受体的结合能力，但需权衡其导致的水溶性下降。C1展现的"窄腔强结合"特性，为设计靶向神经递质或药物的高选择性捕获剂提供了新思路。特别是对季铵盐的特异性识别优势，有望应用于解毒剂开发，例如对抗甲基苯丙胺等带正电药物过量。未来通过优化侧链长度与电荷分布，或可突破当前溶解性限制，推动这类"分子海绵"在生物医学领域的实际应用。