综述：小分子折纸术：利用 C-F 键作为构象工具

本文是一篇关于小分子中 C-F 键作为构象工具的综述。文中介绍了 C-F 键的特性，及其在各类有机分子（如烷烃、醚、醇等）中对分子构象的影响，探讨了这些构象变化在药物设计、材料科学等领域的应用。

　　

引言

在有机分子中，C-F 键因超共轭、静电吸引 / 排斥等立体电子效应，会以可预测的方式与相邻官能团排列。利用氟衍生的构象效应，能够控制多种功能分子（如药物、液晶、香料、有机催化剂和肽）的形状，进而提升其性能。本综述旨在总结 2010 - 2024 年该领域的发展。

“小分子折纸术” 是指通过改变小分子的化学成分，使其具有更明确的三维形状。若药物分子能预先组织成与靶点结合的构象，将具备高效（靶点结合熵成本低）和高选择性（减少脱靶相互作用）的特点。在控制小分子构象的多种方法中，本综述聚焦于在结构中引入氟原子这一方法。

C-F 键具有独特的基本特征，使其成为有效的构象工具。其一，C-F 键较短（约 1.35 ? ），氟原子体积小，可替代氢原子而不显著改变分子体积。其二，C-F 键高度极化，分子中 C-F 偶极与其他偶极反平行排列，或氟原子靠近带正电原子时，分子构象会更稳定。其三，C-F 键有低能的 σ* 反键轨道，可与附近填充轨道发生超共轭，促进分子构象稳定。基于这些特性，可通过引入合适的氟取代基，以可预测和期望的方式使构象灵活的先导化合物刚性化。

综述

1. 烷烃

烷烃是最简单的有机骨架，C-C 键旋转能垒低，许多烷烃构象灵活性高。在烷烃中引入氟原子会产生不同的构象结果，通常会增加分子的刚性。

• 线性烷烃：在烷基链末端引入氟，会使烷基链由非极性变为极性。例如，氟化吲哚 1 - 3，非氟化吲哚 1 分子偶极矩不变，而单氟化类似物 2 和二氟化类似物 3 可形成不同的交错旋转异构体，其偶极矩随 C-F 偶极取向变化，这种 “变色龙” 特性在药物设计中可能有助于分子穿过细胞膜。此外，在烷基链末端引入极性 C-F 键，会使末端 C-H 键极化，二氟甲基的末端氢可作为氢键供体，影响分子构象，不过该特性用于优化药物 - 靶点相互作用时不属于构象控制范畴。在烷基链末端采用 1,2 - 二氟模式，相邻二氟基团可形成不同能量的旋转异构体，其中 C-F 键呈邻位交叉（gauche）排列时，因超共轭作用更稳定，这种模式已用于设计生物活性分子，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂 6 和 7。在烷基链中间引入氟原子，若为 1,1 - 二氟模式，会使 C-C (F₂)-C 键角扩大，影响分子反应速率和构象无序度；若为 1,2 - 二氟模式，会有超共轭、空间位阻、极性和立体化学等多种因素影响分子构象；若为 1,3 - 二氟模式，1,3 - C-F 键会避免平行排列，可用于控制分子构象，且立体化学很重要。其他氟模式（如 1,1,3 - 三氟、1,1,3,3 - 四氟、1,1,4,4 - 四氟）也能控制分子构象。全氟烷烃的碳链会形成螺旋扭曲，这是由于轻微的扭曲可实现更好的 σ_C-C → σ*_C-F超共轭。“多邻位氟代烷烃” 的构象取决于立体化学，可改变分子的物理性质，如溶解性，也可用于液晶材料，调节分子形状和偶极矩。
• 环烷烃：在小环烷烃中引入氟，其首选的褶皱构象由超共轭和空间位阻效应竞争决定。例如，氟代环丁烷和氟代环己烷中，氟原子更倾向于处于赤道位置；氟代环戊烷的首选构象则较难确定。多个氟原子有时能更好地控制构象，如全顺式 1,2,3,4 - 四氟环戊烷倾向于氟原子在轴向位置的信封构象，三氟代环己烯倾向于半椅构象。在讨论小环烷烃时，多氟代环己烷研究较多，但部分氟代模式未真正控制或改变环的褶皱，不在本综述范围内。在大环烷烃中，氟可稳定特定构象，如在环十二烷中，1,1 - 二氟烷烃的宽 C-C (F₂)-C 键角可缓解跨环氢原子的冲突，稳定方形构象，还可用于调节香料化合物的香气。

2. 醚

醚中氧原子的存在为引入的氟原子提供了新的作用机会。在与氧直接相连的碳原子上引入氟，会产生超共轭相互作用，使 C-F 键的内式（endo）取向能量低于外式（exo）构象，这是端基异构效应的体现。在环醚中，这种效应更为明显，如二非对映异构体 BACE - 1 抑制剂 40 和 41，其首选的环褶皱使 C-F 键处于轴向位置，利于 n_O → σ*_C-F超共轭，41 的构象更利于与靶点结合，抑制活性更强。在无环醚中，端基异构效应同样存在，如非氟化的 Ph - O - CH₃优先采用平面构象，引入氟甲基后，氟原子优先位于内式位置；随着氟原子增多，分子构象会发生变化，如二氟甲基系统更无序，三氟甲基系统中氟代基团更倾向于与芳基平面正交。当 Ar - O - CF₂ - 作为连接基团时，高度氟化的醚更易形成正交构象，会导致分子整体形状改变。在与醚氧相隔一个碳原子的位置引入氟，会产生 O - C - C - F 部分的邻位效应，使邻位交叉构象更稳定，虽能量差异较小，但可影响分子性质，如用于影响液晶的性质。若在该位置引入两个氟原子，情况更复杂，不同构象的稳定性受多种因素影响，二氟乙基醚部分具有 “变色龙” 极性。

3. 醇

在简单醇（如乙醇）的羟基相邻位置引入氟，O - C - C - F 部分倾向于采用邻位交叉构象，这归因于超共轭现象。在一些邻位氟代醇的晶体结构中，F - C - C - O 部分确实呈邻位交叉构象，这种偏好可使非对映异构的邻位氟代醇呈现不同的整体形状，是分子设计的潜在有用工具。分子内氢键可进一步稳定邻位氟代醇的邻位交叉构象，但氟作为氢键受体较弱，不过在某些情况下 F???H 吸引力仍显著。分子内氢键会使羟基作为分子间氢键供体的能力减弱，这与传统认为氟的诱导效应会增强羟基氢键供体能力的观点相反。在某些情况下，如高度氟化的醇或刚性分子中，氟可使羟基成为更强的分子间氢键供体。邻位氟代醇中分子内与分子间氢键的问题，会影响其与靶点结合，如一系列（氟化）蛋白酶抑制剂，氟化类似物虽可能因构象预组织在靶点结合上有熵优势，但氟也可能降低羟基的氢键供体酸性，导致活性提升幅度较小。若羟基被酰化生成酯，O - C - C - F 的邻位交叉构象比母体醇更稳定；若羟基在酸性条件下质子化，⁺O - C - C - F 的邻位交叉构象会更受青睐，但这些构象效应在功能分子设计中应用较少。

4. 糖

糖在生物学中普遍存在，控制糖的构象在生物技术和医学中有重要应用。在糖分子中引入氟可影响其环褶皱和糖环外键的旋转。

• 环褶皱：对于吡喃糖，经典的⁴C₁椅式构象通常占主导，即使引入氟原子取代羟基，该构象也常保持，但在某些特殊情况下，如在戊吡喃糖中，特定位置和立体化学的氟原子可使环褶皱反转。在吡喃糖的糖基化反应中，氟可通过影响反应中间体的构象，增强反应速率和 β - 立体选择性。对于呋喃糖，由于其环更灵活，氟更易影响其褶皱，引入氟后，首选的环褶皱由 σ_C-H → σ*_C-F超共轭相互作用决定，且 C-2 氟化的核苷因能增强对水解的稳定性而在药物化学领域受欢迎。此外，用氟亚甲基取代呋喃糖的环氧原子，可使分子形成不寻常的信封构象。
• 糖环外键的旋转：在天然糖中，氟可影响 C-5 - C-6 键的旋转，如位于 C-4 或 C-6 的氟可避免 1,3 - 羟基的平行排列。当 C-6 氟化的糖转化为氧碳正离子时，C-6 - F 键会优先取向，影响后续糖基化反应的速率和立体选择性。在糖苷中，氟可控制 C-1 - O 端基键的旋转，如用 - CF₂- 取代碳环糖中的 - CH₂-，可恢复天然的旋转异构体分布；用（氟化）碳取代端基氧，可改变分子的刚性和与蛋白质靶点的结合亲和力。在磷糖中，单氟或二氟膦酸酯比糖膦酸酯在 pK_a和 C - C - P 键角上更匹配，且单氟膦酸酯的构象效应可影响其与酶的结合亲和力。

5. 胺

胺类化合物在许多领域具有重要意义，在氮原子附近引入氟原子可影响胺的分子性质，尤其是构象。

• 简单线性胺：在氮的 β 位引入氟，会产生与含氧分子类似的立体电子相互作用，主要是胺（通常在中性 pH 下质子化）与部分带负电的氟原子之间的静电吸引，使 F - C - C - N⁺倾向于邻位交叉排列，还可通过超共轭和分子内氢键进一步稳定。这些效应已用于控制简单生物活性胺（如 γ - 氨基丁酸（GABA））的构象，研究氟化 GABA 类似物有助于了解其在不同受体上的结合构象。其他简单线性胺（如一级胺、二级胺、三级胺）的氟化类似物也呈现出邻位 C - N 和 C - F 键的邻位交叉排列。
• 环状胺：氟可修饰多种 N - 杂环（4 - 8 元环）的构象，其构象结果由静电效应、超共轭、分子内氢键和空间位阻相互作用决定。例如，G - 四链体配体 94，在吡咯烷氮的 β 位引入氟后，环的褶皱改变，进而改变与 DNA 的结合模式。六元环系统中，如哌可酸 96，氟化可影响其环的褶皱，不同的褶皱会使羧基取代基处于不同取向，影响生物活性。天然产物巴朗诺尔 99 是一种 ATP 模拟物，可抑制蛋白激酶 Cε（PKCε），但也会抑制脱靶激酶。通过氟化改变其中心七元氮杂环的构象，可调节对 PKCε 的选择性，其中一种氟化类似物 100 对 PKCε 的活性和选择性高于巴朗诺尔本身。
• 胺的衍生物：β - 氟代酰胺通常采用 F - C - C - N 二面角为邻位交叉的构象，主要驱动力是超共轭。这种邻位交叉偏好已用于控制多种生物活性分子的构象，如 GPR119 受体激动剂 108 的活性可通过氟化调节，不同立体化学的氟化类似物活性不同。在 N - 酰基吡咯烷中，氟化可通过超共轭控制 5 元环的褶皱，影响生物活性。在苯胺类化合物中，NH???F 相互作用可影响构象和活性。与酰胺相关的磺酰胺，其构象也可通过氟化影响，但在分子设计中应用较少。
• 有机催化：一些重要的有机催化剂（如脯氨酸、N - 杂环卡宾（NHC）、脯氨酸衍生物、咪唑啉酮、金鸡纳生物碱）可通过氟化调节构象。策略一是控制有机催化剂的环褶皱，如在脯氨酸的 4 位引入氟可增加其催化的跨环醛醇反应的对映选择性；在 NHC 催化剂中引入氟可增强分子间 Stetter 反应的对映选择性。策略二是控制有机催化剂的外环键旋转，如氟化的脯氨酸衍生催化剂在环氧化反应中可提供高对映选择性；在咪唑啉酮型催化剂中，氟可影响外环 C - C 键的旋转，用于确定对映选择性最佳的旋转异构体；在金鸡纳生物碱作为相转移剂的反应中，氟可限制外环键的旋转，提高对映控制。

6. 羰基化合物

在羰基化合物中，本节主要考虑在羰基 “碳侧” 引入氟的影响。在二级酰胺的 α 位引入氟，C - F 和 C=O 键倾向于反平行排列，这是由偶极最小化和氟与氮 - 氢之间的吸引力导致的。这种构象会使酰胺的碳链偏离通常的锯齿形状，已用于控制生物活性分子的构象，如酰胺 134 是细菌群体感应（QS）反应的自诱导剂，其氟化类似物 135 和 136 被设计为 QS 抑制剂，135 因模拟天然配体的受体结合构象而具有更强的抑制活性；HDAC 抑制剂 137 和 138 中，氟化类似物 138 更有效，归因于其关键的异羟肟酸部分的构象预组织。通过研究结构变化可剖析 α - 氟代酰胺中构象偏好的两种现象，如在化合物 139 中，β - 氟与 NH 基团有紧密接触，体现了 F???HN 相互作用的普遍性；而在叔酰胺中，由于没有 NH 基团，α - 氟代叔酰胺没有单一的主导构象，多种旋转异构体由偶极效应和避免空间位阻相互作用决定。在 α - 氟代酯和酮中，没有 F???HN 相互作用，通常观察不到单一的主导构象，旋转 F - C - C=O 二面角会导致在≈0° 和≈180° 出现两个能量相近但偶极矩不同的极小值，周围介质的极性会影响哪种构象占优势。α - 氟代酮的化学反应性较低，因为其最具反应性的构象因氟孤对电子与 π - 轨道的冲突而不受青睐。

7. 肽

肽和蛋白质的三维结构决定其功能，控制其构象在生物技术和医学中具有重要价值。

• 氟代脯氨酸：氟化学领域对脯氨酸的氟化研究较多。在脯氨酸环的 4 位氟化，会影响环的褶皱、酰胺键的顺反比例和异构化能垒。这些构象效应已广泛用于调节含脯氨酸肽和蛋白质的性质。例如，小肽 146 是凝血酶抑制剂，其含反式 - 4 - 氟代脯氨酸的类似物 147 因脯氨酸环预先组织成所需的 C⁴- 外式（exo）褶皱，活性更强；较大的肽 149 是胶原蛋白的简化模型，用反式 - 4 - 氟代脯氨酸取代羟脯氨酸后，形成的三螺旋结构更快且更稳定；在绿色荧光蛋白（GFP）中，用顺式 - 4 - 氟代脯氨酸取代脯氨酸，可使蛋白质成为 “超级折叠体”，而用反式 - 4 - 氟代脯氨酸取代则导致蛋白质无法正确折叠且无荧光。在脯氨酸环的其他位置（如 3 位）氟化，也会产生类似的构象效应。
• 其他氟化肽：氟代烯烃基序常用于模拟肽结构，可作为酰胺键的有效等排体。例如，亮氨酸 - 脑啡肽 152 是 δ 阿片受体的有效配体，但药代动力学较差，用氟代烯烃取代其中一个酰胺键得到的 153，亲脂性增加且保留了大部分受体结合活性，而非氟化烯烃类似物 154 则失去了受体结合活性，表明氟原子模拟了酰胺键羰基的氢键接受特性，且氟代烯烃部分会影响肽模拟物侧翼片段的构象。在肽主链上引入氟，可通过在 β - 、γ - 、δ - 氨基酸等骨架扩展氨基酸中实现。这些氟化的骨架扩展氨基酸可用于控制螺旋肽折叠体的构象，不同构型的氟化立体中心会导致肽采取不同的构象。在环状肽中，改变氟代模式可控制生物活性表位的形状，影响细胞黏附和细胞铺展等过程，如环状 RGD 含肽 164 - 167；还可影响环状肽作为超分子宿主结合