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为解决钙 - BINOL 磷酸酯催化腙的不对称氢氰化反应机制不明及对映选择性不高的问题，研究人员开展了相关实验与计算研究。结果表明该催化剂可催化反应，但对映选择性受多种因素影响。此研究为该领域发展提供了理论与实践依据。
在化学合成领域，非毒性且储量丰富的金属催化剂一直是研究的热点。钙作为一种常见的金属，其催化应用近年来逐渐兴起，比如在胺化、贝克曼重排、电环化等反应中都展现出了独特的催化性能 。同时，BINOL 衍生的磷酸在不对称合成中表现卓越，它具有酸碱两性，能作为高效的催化剂。然而，钙与 BINOL 磷酸酯形成的配合物在腙的氢氰化反应中的应用却鲜有人探索。此前，虽然已有其他催化剂实现了腙的氢氰化反应，但对于钙 - BINOL 磷酸酯体系，其催化活性、对映选择性以及反应机制都有待研究。为了填补这些空白，推动有机合成领域的发展，研究人员开展了深入的探索。
来自未知研究机构的研究人员针对钙 - BINOL 磷酸酯催化腙的氢氰化反应展开了全面研究。他们通过实验和理论计算相结合的方式，深入剖析了该反应的催化循环、活性物种以及影响对映选择性的因素。研究结果发表在《Beilstein Journal of Organic Chemistry》上，为该领域的发展提供了重要的理论和实践依据。
研究人员采用了密度泛函理论（DFT）计算和化学合成实验两种关键技术方法。在 DFT 计算中，研究人员对反应的各个步骤进行模拟，分析反应能量变化、过渡态结构等，以此探究反应机制。化学合成实验则用于制备催化剂和反应底物，监测反应进程，测定产物的产率和对映体过量值（ee 值） ，为理论计算提供实验支撑。
结果与讨论
- 模型催化剂的活性研究：研究人员首先使用由 Ca (OiPr)2和联苯磷酸（BIPO4-H）反应制备的非手性模型钙基催化剂（4），对腙 1 的氢氰化反应进行研究。结果显示，在二氯甲烷（DCM）或四氢呋喃（THF）溶剂中，该催化剂能使反应在不同时间内实现近乎完全转化，且产物 2 以无色晶体形式分离，产率良好（81%）。而单独的 BIPO4-H 配体则无法催化该反应，这表明钙在催化剂 4 中对该转化起着关键作用。此外，研究发现反应需要过量的三甲基硅基氰（TMSCN），且 TMSCN 会与部分 BINOL 磷酸酯反应生成催化惰性的三甲基硅基磷酸酯 3a 。
- 对映选择性氢氰化反应研究：研究人员使用手性 BINOL 磷酸酯 5 作为钙的配体，开展对映选择性氢氰化反应研究。实验结果表明，原位生成的钙配合物 6 在一定条件下（如使用 t-BuOH 作为添加剂），能获得较高的产率（95%）和对映选择性（89% ee（R）） 。然而，预先制备并分离的配合物 6 在反应中，即使使用不同添加剂，对映选择性依然较低（4 - 19% ee），且主要得到 S 构型的产物，与原位生成配合物 6 的实验结果相反。这表明催化剂 6 的生成方式（原位生成或预先制备）对反应的对映选择性有重大影响。
- 反应机制的 DFT 计算研究：为了探究反应机制，研究人员使用 DFT 计算研究了 Z - 和 E - 腙的反应途径。研究发现，催化剂的静止状态可能是配合物 7，其中 BINOL 磷酸酯作为双齿配体，氰化物以侧基配位模式与钙结合。当腙底物进入催化循环时，会与钙形成双齿配位，使氰化物的碳原子脱离钙原子，形成异氰化物配合物 9 。在配合物 9 中，从 Si 面进攻腙的亚胺碳更有利，且该步骤是强放热反应，基本不可逆。氢氰化反应通过过渡态 TS 9-10 进行，该步骤是构型决定步骤，且能垒较低（10.2 kcal?mol-1）。反应生成的初始产物 10 会通过分子间的互变异构转化为更稳定的 11 ，氰化物不再与钙原子结合。最后，配合物 11 与 TMSCN 反应，实现催化剂 7 的再生，该步骤是反应的速率决定步骤，虽然吸热且缓慢，但由于释放的催化剂 7 能迅速与更多腙反应，使得整个反应能够持续进行。计算结果还表明，Z - 腙和 E - 腙分别倾向于生成 S 构型和 R 构型的产物，但由于 E/Z 异构化的能垒较高，初始的 E/Z 比例会显著影响实验可达到的 ee 值，导致实验 ee 值低于理论值。
研究结论
研究人员成功证明了钙 - BINOL 磷酸酯能够催化腙的氢氰化反应，生成 α- 肼基腈的前体。模型非手性催化剂 4 能使反应几乎完全转化为外消旋产物 2，而手性钙配合物 6 在不同生成方式下，对反应的产率和对映选择性影响显著。DFT 计算揭示了反应的催化循环、活性物种和影响对映选择性的因素，解释了实验中观察到的低对映选择性现象。该研究为钙 - BINOL 磷酸酯在有机合成中的应用提供了重要的理论基础，也为进一步优化该催化体系、提高对映选择性指明了方向，对推动不对称催化领域的发展具有重要意义。
