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这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC），深入剖析 PI3K/AKT/mTOR 通路在其发病机制中的关键作用，梳理相关临床试验进展，探讨抑制剂治疗的利弊，并提出联合治疗及纳米技术应用等潜在方向，为 HCC 治疗研究提供全面参考。
1. 引言
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，全球每年近 90 万人患病，超 83 万人死亡，亚洲发病率最高。其发病与多种因素相关，如病毒性肝炎、酒精性肝病等。肿瘤细胞通过改变代谢维持生长，PI3K/AKT/mTOR 通路在其中发挥重要作用，该通路激活会使肝癌更具侵袭性，预后更差。传统治疗方法存在局限性，目前研究聚焦于靶向致癌信号通路，本文将对 PI3K/AKT/mTOR 通路相关研究进行综述。
2. PI3K/AKT/mTOR 信号通路概述
PI3K/AKT/mTOR 通路对细胞生长和存活至关重要，在肿瘤应激微环境中被激活。PI3K 分为三类，其中 I 类 PI3K 的 PIK3CA 等可催化生成 PIP3。AKT 家族有 AKT1、AKT2、AKT3 三种异构体，在肝癌中，AKT1、AKT2 表达常见，AKT1 与 c-MYC 表达相关，影响预后。mTOR 在肿瘤发生中作用显著，可形成 mTORC1 和 mTORC2 复合物，分别影响细胞代谢、增殖等过程。PTEN 作为该通路的负调节因子，可使 PIP3去磷酸化，PTEN 缺失会导致通路失控激活，引发肿瘤。在 HCC 中，该通路的激活与肿瘤侵袭性相关，PET 扫描显示 HCC 患者相关蛋白水平升高。
3. HCC 中 PI3K/AKT/mTOR 通路组分的改变
HCC 具有高度异质性，PI3K/AKT/mTOR 通路在超半数病例中发生改变，常见突变基因有 PTEN、PIK3CA、mTOR、AKT2 等。I 类 PI3K 在 HCC 肿瘤发生中常失调，PIK3CA 上调与肿瘤增殖、不良预后相关，其突变还与肿瘤大小有关。II 类 PI3K 的 PI3K-C2α 下调会影响血管生成和 HCV 传播；III 类 PI3K 的 PIK3-C3 与 HCC 侵袭性呈负相关。AKT 异构体失调与多种疾病有关，在 HCC 中，AKT 磷酸化与肿瘤侵袭、转移等相关，AKT1、AKT2、AKT3 均在 HCC 进展中发挥重要作用。mTOR 失调在多种癌症中存在，在 HCC 中，mTORC1 和 mTORC2 常上调，与肿瘤分化程度、复发及患者生存率相关，且参与调控 HCC 细胞迁移和侵袭。PTEN 在 HCC 中常发生杂合性缺失，其低表达与不良预后相关，miR-221 可导致 PTEN 蛋白降解，激活 PI3K/AKT/mTOR 通路。
4. HCC 中 PI3K/AKT/mTOR 通路改变诱导的致癌特征
4.1. 细胞凋亡、自噬和血管生成
细胞凋亡异常是癌症标志，PI3K/AKT 通路调节相关分子促进 HCC 进展，抑制该通路可诱导癌细胞凋亡，如增加 Caspase-3、Caspase-9 水平，降低 Bcl-2 水平，还能导致 DNA 损伤和细胞周期阻滞。自噬是细胞降解过程，抑制 PI3K/AKT 通路可促进 HCC 细胞自噬和凋亡，如 Anemoside B4 可提高 Beclin-1 和 LC3 表达。血管生成对肿瘤生长和转移至关重要，一些抗癌药物可通过靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制血管生成，如芦笋多糖（ASP）、阿帕替尼、皂苷 D 等，它们可降低相关蛋白表达，抑制 VEGF 等促血管生成因子。
4.2. 转移、侵袭和上皮 - 间质转化（EMT）
转移是癌症重要特征，EMT 与癌症进展、转移等相关。在 HCC 中，多种蛋白通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路促进转移、侵袭和 EMT。如 COMP 与 CD36 协作激活该通路，上调相关基因；CD73 通过 PI3K/AKT 轴促进癌细胞进展；PRMT9、MST4、FAM83A、TFAP4、PKD 等也通过该通路发挥类似作用。
4.3. 肿瘤微环境重编程
肿瘤微环境（TME）对癌细胞生长等至关重要，其中免疫细胞代谢影响肿瘤进展。在 HCC 中，AKT 通路在巨噬细胞 M1/M2 极化中起关键作用，癌细胞糖酵解产生的乳酸通过 AKT 通路促进巨噬细胞向 M2 极化，而 M1 极化巨噬细胞的代谢则受 AKT/mTOR/HIF-1α 通路调控。T 细胞在 HCC 微环境中被重编程，AKT 抑制可影响其代谢。NK 细胞的发育等依赖 PI3K/AKT/mTOR 通路，PD-1/PD-L1 阻断可调节该通路影响 NK 细胞功能。
5. 长链非编码 RNA 在 HCC 中对 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的调控
非编码 RNA 包括 miRNA、lncRNA 等，可在转录和转录后发挥作用。lncRNA 长度超 200 核苷酸，通过多种方式调控基因表达，与多种肿瘤发生发展相关。在 HCC 中，部分 lncRNA 如 HEIH、MALAT1 等作为癌基因，激活 PI3K/AKT/mTOR 通路；而 Meg3、FER1L4 等则是肿瘤抑制因子，可调节该通路，抑制肿瘤生长。
6. 评估 HCC 中 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂的临床试验
6.1. 临床试验趋势
研究筛选出 60 项 HCC 相关临床试验，58% 已完成，7% 在招募，5% 处于活跃未招募状态，13% 终止，7% 撤回。近年来，mTOR 和 AKT 抑制剂临床试验数量减少，PI3K 抑制剂自 2017 年起受更多关注。多数时期 I 期试验数量最多，但 2009 - 2012 年 II 期试验数量最高，该时期 mTOR 抑制剂研究最多，PI3K 抑制剂最少。各阶段 mTOR 抑制剂使用最多，I 期 PI3K 抑制剂使用多于 AKT 抑制剂，II 期则相反。
6.2. 有前景的抑制剂分析
进入 III、IV 期临床试验的多为 mTOR 抑制剂，PI3K 和 AKT 抑制剂较少，表明 mTOR 抑制剂可能有更有前景的结果。
6.3. 最具前景的药物和治疗策略
mTOR 抑制剂使用最多，其中依维莫司（everolimus）、雷帕霉素（rapamycin）、替西罗莫司（temsirolimus）应用广泛；PI3K 抑制剂中泛 I 类 PI3K 抑制剂使用较多，如 Copanlisib；AKT 抑制剂中 MK2206 使用最多。联合治疗在各类抑制剂中占比更高，mTOR 抑制剂常与 MEK 抑制剂、化疗药物等联合；PI3K 抑制剂多与抗 PD-L1 免疫检查点抑制剂等联合；AKT 抑制剂主要与 MEK 抑制剂联合。如依维莫司联合索拉非尼治疗不可切除或转移性 HCC，部分患者无进展生存期达 12 周的比例为 68%，但也存在较高比例的 3/4 级不良事件。
7. 靶向 HCC 中 PI3K/AKT/mTOR 通路的利弊
靶向该通路虽有治疗潜力，但存在严重不良事件，如高血糖、口腔炎、骨髓抑制等，是导致临床试验中断的主要原因之一。不同抑制剂副作用有所差异，泛 PI3K 抑制剂副作用更广泛。此外，还存在治疗耐药问题，分为原发性和获得性耐药，肿瘤细胞的遗传异质性和补偿信号通路激活是主要原因。肿瘤可激活 MAPK 等平行或补偿通路维持生存，因此开发新药物或联合治疗方案，针对其他通路进行靶向治疗十分重要。联合治疗可同时阻断多个肿瘤增殖系统，但可能带来更多毒性问题，需谨慎考虑。一些联合治疗方案如 mTOR 抑制剂与 AKT 或 PI3K 抑制剂联合，以及与其他靶向治疗或化疗联合，展现出治疗潜力，新型 mTOR 抑制剂还可提高 HCC 肿瘤的放射敏感性。
8. 结论与展望
HCC 发病率和死亡率高，PI3K/AKT/mTOR 通路在其发病机制中起关键作用，该通路的异常激活与多种致癌特征相关，非编码 RNA 也参与其中。临床试验中，mTOR 抑制剂应用最广泛，部分进入 III、IV 期，但靶向该通路的治疗面临不良事件和耐药问题。联合治疗是克服这些问题的重要方向，同时纳米技术的应用可改善药物递送，减少毒性，虽处于早期阶段，但前景广阔，未来可进一步探索将 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂与纳米技术结合的治疗方案。
