综述：N-油酰乙醇胺通过PPAR-α介导的肝保护作用的机制研究

这篇综述深入探讨了内源性脂质调节剂OEA（油酰乙醇胺）通过激活PPAR-α受体（过氧化物酶体增殖物激活受体α）在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中的多靶点保护机制，涵盖抗炎、抗氧化、调节脂代谢（如抑制SREBP-1c/SCD-1通路）及抗纤维化作用（如抑制TGF-β/Smad通路），为代谢性疾病治疗提供了新视角。

　　

2. OEA通过PPAR受体实现肝保护作用的关键机制
PPAR家族（PPAR-α、PPAR-β/δ、PPAR-γ）作为配体激活的转录因子，在NAFLD病理中扮演核心角色。PPAR-α在肝脏高表达，调控脂肪酸β-氧化（如上调CPT-1、ACOX1）、酮体生成及脂蛋白代谢。OEA作为PPAR-α天然激动剂，可逆转高脂饮食（HFD）导致的线粒体功能障碍，抑制SREBP-1c介导的脂肪新生（de novo lipogenesis），并通过抑制MTP（微粒体甘油三酯转移蛋白）减少极低密度脂蛋白（VLDL）分泌。值得注意的是，PPAR-α敲除动物中OEA的代谢调节作用消失，证实其受体依赖性。

3. OEA减轻肝脏炎症与氧化应激
在LPS诱导的急性肝损伤模型中，OEA通过PPAR-α依赖的NF-κB通路抑制，降低TNF-α、IL-6等促炎因子表达，同时上调抗氧化酶（SOD、GSH-Px）活性。其独特之处在于靶向NLRP3炎症小体，阻断IL-1β成熟，这种双重抗炎机制在NAFLD合并肥胖患者临床试验中得到验证——口服OEA（300-600 mg/天）显著降低血清ALT/AST和氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平。

4. OEA调控非实质肝细胞活性与抗凋亡
肝星状细胞（HSC）活化是纤维化的关键步骤。OEA通过抑制TGF-β1/Smad2/3磷酸化，减少α-SMA和胶原沉积，该效应在PPAR-α突变小鼠中消失。同时，OEA促进库普弗细胞向M2抗炎表型极化（CD206⁺），降低F4/80⁺巨噬细胞浸润，并抑制Bax/caspase-3凋亡通路，保护肝细胞免受脂毒性损伤。

5. OEA对脂代谢的全局调控
饥饿状态下，肥大细胞释放组胺通过H1受体触发肝脏内源性OEA合成，激活酮生成酶（Hmgcs-2）——这一通路在肥胖个体中受损。外源OEA可补偿该缺陷，促进脂肪酸β-氧化（CPT-1上调）并抑制SCD-1去饱和酶活性。有趣的是，OEA还能下调PCSK9表达，增强LDLr循环，改善高胆固醇血症。

6. 其他潜在机制

• GLP-1分泌：通过肠道GPR119受体增强胰岛素敏感性
• 解偶联蛋白：上调UCP1/UCP2增加能量消耗
• 脂联素：PPAR-γ协同作用改善脂肪组织功能

7. 临床应用挑战
尽管OEA口服生物利用度仅0.48%（因FAAH酶快速降解），但新型制剂（如FAAH抑制剂联用）或结构修饰可能突破此瓶颈。现有数据显示其安全性良好，主要不良反应（恶心、头痛）与安慰剂组无统计学差异。

这篇系统阐述揭示了OEA作为"代谢多面手"的潜力，其通过PPAR-α主导的多通路交叉调控，为NAFLD的精准干预提供了理论依据。未来研究需聚焦于提高靶向递送效率及探索与其他核受体（如PPAR-γ）的协同效应。