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为解决合成醛糖还原酶（AR）抑制剂存在的问题，研究人员开展了对 Ruta chalepensis 中香豆素抑制 AR 的研究。结果显示，aegelinol 等有强抑制活性，aegelinol 最佳。这为抗糖尿病并发症药物研发提供了新方向。
在糖尿病的众多并发症背后，醛糖还原酶（Aldose Reductase，AR）“暗地作祟”。AR 作为多醇途径中的关键酶，在正常情况下，它在葡萄糖代谢中扮演的角色并不起眼。然而，一旦人体处于高血糖状态，它就开始 “活跃” 起来，其酶活性会显著增加。这一变化会使得细胞内的山梨醇大量积累，就像一个不断膨胀的气球，打破了细胞的渗透平衡，还会提升氧化应激水平，干扰细胞的正常功能。而这些不良影响，与糖尿病性白内障、视网膜病变、神经病变以及肾病等并发症的发生发展紧密相关。
当前，针对 AR 的抑制成为缓解糖尿病并发症的关键。虽然合成 AR 抑制剂在一定程度上能抑制 AR 活性，减少山梨醇积累，缓解细胞损伤和应激，但它们却有着诸多 “缺陷”。像 tolrestat 就因为严重的肝毒性被撤出市场，其他一些抑制剂也因为选择性差，导致出现各种不良副作用，使得它们在临床应用中受到很大限制。因此，寻找更安全有效的 AR 抑制剂迫在眉睫，这也促使科研人员将目光投向了天然产物。
来自国外研究机构的研究人员，为了探寻更理想的 AR 抑制剂，开展了一项针对 Ruta chalepensis 中香豆素类化合物抑制 AR 的研究。他们发现，从 Ruta chalepensis 中分离出的香豆素类化合物有着抑制 AR 的潜力，其中 aegelinol、marmesinin 和 gelseminic acid 表现突出，它们的抑制活性与阳性对照槲皮素相当，这一成果为抗糖尿病并发症药物的研发开辟了新的方向。该研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先通过先进的光谱方法对从 Ruta chalepensis 中提取的植物化学成分进行结构分析；接着利用色谱分离技术从甲醇提取物的乙酸乙酯部分成功分离出 6 种酚类化合物；然后借助酶抑制测定和动力学研究等实验方法，测定化合物的 IC50、抑制机制和 Ki值；最后综合运用分子对接、分子动力学（MD）模拟、基于 MM/PBSA（Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area）的结合自由能计算、基于主成分分析（PCA）的势能景观（PEL）分析以及 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析等计算方法，深入探究化合物与 AR 的相互作用。
下面来看具体的研究结果：
- 化合物的分离与鉴定：研究人员对 Ruta chalepensis 甲醇提取物的乙酸乙酯部分进行了一系列色谱分离步骤，成功分离出 6 种独特的酚类化合物，并通过广泛的光谱研究，包括与已认证样品的薄层色谱（TLC）图谱对比等方法，确定了它们的结构。
- 酶抑制活性测定：在研究这些化合物对 AR 的抑制活性时发现，aegelinol 展现出最强的 AR 抑制能力，其 IC50值为 3.75 ± 0.11 μM，Ki值为 3.04 ± 0.82 μM，抑制模式为混合抑制，其抑制效力接近阳性对照槲皮素（IC50 = 2.22 ± 0.27 μM）。Marmesinin 和 gelseminic acid 也表现出显著的抑制作用，IC50值分别为 5.32 ± 0.15 μM 和 5.82 ± 0.61 μM ，且它们的结合机制为非竞争性结合（Ki值分别为 4.86 ± 0.35μM 和 4.46 ± 0.52 μM），这表明它们可能是通过别构结合发挥作用。
- 分子对接与动力学模拟：分子对接研究突出了这些化合物与 AR 关键残基的重要相互作用，而分子动力学模拟则进一步揭示了 AR - 配体复合物的稳定性和动力学特征。多种 MD 参数证实了复合物的结构完整性，其中 aegelinol - AR 复合物表现出最高的稳定性。
- 结合自由能与势能景观分析：MM/PBSA 计算结果支持了上述发现，aegelinol 的结合自由能最有利，其次是 marmesinin 和 gelseminic acid。势能景观分析表明，aegelinol 与 AR 形成的复合物最稳定，其能量盆地最深。
- ADMET 分析：ADMET 分析显示，aegelinol 具有较高的胃肠道吸收、血脑屏障（BBB）通透性和平衡的亲脂性，这使得它成为一个很有前景的先导化合物。
综合研究结果和讨论部分，可以得出以下结论：Ruta chalepensis 中分离出的 aegelinol、marmesinin 和 gelseminic acid 等香豆素类化合物具有作为 AR 抑制剂的强大潜力，其中 aegelinol 更是作为治疗糖尿病并发症药物研发的首要候选化合物。这项研究不仅揭示了 Ruta chalepensis 中香豆素类化合物的药用价值，还为开发基于植物的、更安全有效的抗糖尿病并发症药物提供了重要依据，推动了天然产物在药物研发领域的应用，为解决糖尿病并发症这一全球性健康问题带来了新的希望。
