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胶质母细胞瘤（GBM）治疗棘手，死亡率高。研究人员探究隐丹参酮（CTS）对 GBM 细胞死亡的诱导机制。结果显示，CTS 能诱导 GBM 细胞铁死亡，通过 KEAP1/NRF2/HMOX1 通路，或可成为 GBM 新疗法。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme，GBM）堪称脑肿瘤中的 “恶魔”，是一种极为常见且恶性程度极高的原发性脑肿瘤。它就像隐藏在大脑深处的 “不定时炸弹”，具有极强的异质性、侵袭性，对现有的各种治疗手段都展现出顽强的抵抗。目前，手术联合放化疗虽说是最常用的治疗方案，但 GBM 细胞常常像狡猾的 “间谍” 一样，偷偷地向周围脑组织浸润生长，使得手术很难将肿瘤完全切除干净。而且术后的放疗和化疗也无法彻底消灭残留的癌细胞，导致肿瘤很快就会复发。免疫疗法在 GBM 的治疗上同样困难重重，难以取得理想的效果。正因如此，寻找更有效的治疗方法、提高治疗效果、克服耐药性，成为了医学领域亟待攻克的难题。
在这样的困境下，传统中药走进了科研人员的视野。丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）作为一味经典的中药，有着活血化瘀、通经止痛、清心除烦等诸多功效。现代研究发现，它还具有抗氧化、抗炎、治疗心血管疾病、免疫调节、神经保护以及抗肿瘤等多种生物活性。此前有研究表明，丹参中的一些成分如丹参酮 IIA、二氢丹参酮等，对 GBM 的治疗有一定作用。然而，丹参中脂溶性成分隐丹参酮（cryptotanshinone，CTS）对 GBM 铁死亡（ferroptosis，一种铁依赖性的调节性细胞死亡方式）的影响及潜在机制，却一直是个未解之谜。
为了揭开这个谜底，上海中医药大学的研究人员开展了一项深入研究。他们发现，隐丹参酮竟是诱导 GBM 细胞铁死亡的 “潜力股”，有望成为治疗 GBM 的新策略。这一研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上，为 GBM 的治疗开辟了新的方向。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是细胞培养技术，培养了包括 U251、U87MG 和 GL261 等多种 GBM 细胞系；二是 RNA 测序分析（RNA-seq）技术，用于探究隐丹参酮处理后相关基因的表达变化情况 。
下面来看看具体的研究结果：
- 隐丹参酮有效抑制 GBM 细胞活性：研究人员对比了丹参酮 IA、丹参酮 IIA 和隐丹参酮对 GBM 细胞的作用，发现隐丹参酮的抗 GBM 效果最为显著，其抑制作用与浓度和时间呈正相关。比如，U251 细胞的半数抑制浓度（IC50）值为 4.894 μM，U87MG 细胞的 IC50值为 4.063 μM 。
- 隐丹参酮诱导 GBM 细胞发生铁死亡：通过体内外实验，研究人员观察到隐丹参酮能够诱导 GBM 细胞发生铁死亡。在体内实验中，隐丹参酮不仅抑制了 GBM 的生长，还上调了血红素加氧酶 1（heme oxygenase 1，HMOX1）的表达，而且没有明显的副作用。
- 隐丹参酮作用机制探究：RNA 测序分析显示，隐丹参酮会使 HMOX1 表达上调。HMOX1 是一种能促进铁离子释放的关键蛋白，对于诱导铁死亡至关重要。敲低 HMOX1 后，亚铁离子水平和谷胱甘肽过氧化物酶 4（Glutathione peroxidase 4，GPX4）的表达得以恢复，从而拮抗了隐丹参酮诱导的 GBM 铁死亡。进一步研究发现，隐丹参酮作为核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）和 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）抑制剂，能够促进 NRF2 与 KEAP1 解离，增强 NRF2 的核转位，进而促进 HMOX1 的转录。
研究结论表明，隐丹参酮是一种新型的铁死亡诱导剂，也是 KEAP1/NRF2 PPI 抑制剂。它能有效诱导 GBM 细胞发生铁死亡，这可能是通过上调 HMOX1 并同时抑制 GPX4 来实现的。考虑到其副作用较小，隐丹参酮很可能成为 GBM 临床治疗的新选择。
从讨论部分来看，目前 GBM 的经典治疗方法存在诸多局限，而天然植物提取物在抗肿瘤领域的潜力逐渐受到关注。隐丹参酮作为丹参中的一种成分，为 GBM 的治疗带来了新的希望。这一研究不仅揭示了隐丹参酮诱导 GBM 铁死亡的机制，更为后续开发基于隐丹参酮的 GBM 治疗方案提供了理论依据，对推动 GBM 治疗领域的发展具有重要意义，有望为众多 GBM 患者带来新的生机和希望。
