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这篇综述聚焦胶质瘤，深入探讨犬尿氨酸途径（KP）。它阐述了 KP 在胶质瘤发病中的作用，分析 IDO1、TDO 等关键靶点及相关通路，介绍针对 KP 的临床治疗进展，为胶质瘤治疗研究提供全面且重要的参考。
1. 引言
胶质瘤作为最常见的原发性脑肿瘤，给当代肿瘤学带来巨大挑战。尽管免疫疗法和癌症疫苗等治疗手段不断发展，但患者预后仍不理想。研究发现，靶向色氨酸（Trp）代谢，尤其是犬尿氨酸途径（KP），可能是一种有前景的治疗策略。KP 中的关键酶如吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO1、IDO2）和色氨酸 2,3 - 双加氧酶（TDO），以及代谢产物犬尿氨酸（KYN）等，在促进肿瘤生长和免疫逃逸方面发挥重要作用，因此对 KP 的研究意义重大。
2. 犬尿氨酸途径在脑生物学中的作用及临床意义
2.1. 色氨酸向犬尿氨酸的代谢及芳香烃受体的作用
约 95% 的 Trp 通过 KP 代谢，主要在肝脏进行。Trp 代谢的改变会影响肿瘤细胞功能和微环境，促进免疫抑制和肿瘤进展。大氨基酸转运体（LAT1）和中性氨基酸转运体（ASCT2）在 Trp 摄取中起重要作用，靶向它们可能抑制胶质瘤细胞摄取 KYN。
IDO1 和 TDO 是 KP 中的关键酶，其表达与胶质瘤分级和预后相关。IDO1 在不同胶质瘤亚型中表达不同，且与肿瘤分级和异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变有关；TDO2 高表达与胶质瘤恶性进展和不良预后相关。TDO 可激活芳香烃受体（AHR），促进肿瘤细胞增殖和侵袭，而 IDO1 抑制可增强免疫反应，联合免疫检查点抑制剂可能是治疗胶质瘤的有效策略。
在 KP 的代谢过程中，还有多种代谢产物发挥着不同作用。犬尿氨酸转氨酶（KAT）、犬尿氨酸 - 3 - 单加氧酶（KMO）和犬尿氨酸酶（KYNU）等参与 KYN 的进一步代谢，其表达和活性与肿瘤的发生发展相关。例如，KMO 在人类星形细胞瘤中表达且功能活跃，其活性升高会产生激活谷氨酸受体和增加氧化应激的代谢产物；KYNU 的表达与胶质瘤患者的总生存期呈负相关，是可靠的预后标志物。犬尿喹啉酸（KYNA）具有神经保护作用，还能抑制肿瘤细胞增殖和迁移，与化疗药物联合使用可能有更好的疗效。此外，AA 在胶质瘤中积累，其水平与疾病进展相关，且具有抗炎和促炎双重特性；XA 可抑制 GBM 细胞运动；3 - HAA 在肝癌中可抑制肿瘤生长，在胶质瘤中的作用有待进一步研究；喹啉酸（QUIN）可代谢为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），支持肿瘤细胞生存和增殖，其积累还会影响巨噬细胞极化，促进肿瘤免疫逃逸。2 - 氨基粘康酸 - 6 - 半醛脱羧酶（ACMSD）可调节 ACMS 的活性，其在胶质瘤细胞中表达下调，导致 KP 代谢向生成 QUIN 和 NAD+方向转变，支持胶质瘤细胞存活。
2.2. 色氨酸代谢与血清素和褪黑素合成
在血清素能神经元中，Trp 是 5 - 羟色胺（5 - HT，血清素）的前体，其代谢途径的限速步骤由色氨酸羟化酶（TPH）催化。KP 的过度激活会限制 Trp 用于 5 - HT 和褪黑素合成的可用性，影响血清素能神经传递，与精神疾病相关。胶质瘤患者常出现精神障碍，TPH 抑制联合化疗可抑制肿瘤生长，褪黑素具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用，在胶质瘤治疗中具有一定潜力。
2.3. 由 3 - 羟基犬尿氨酸合成的黄尿酸和羟基邻氨基苯甲酸
黄尿酸（XA）是 3 - 羟基犬尿氨酸（3 - HK）的下游代谢产物，可抑制四氢生物蝶呤（BH4）的合成，影响神经递质和一氧化氮的生成。在胶质瘤中，XA 可降低 GBM 细胞的运动性。3 - 羟基邻氨基苯甲酸（3 - HAA）在胶质瘤中的浓度变化及作用尚未完全明确，但在其他癌症中具有免疫调节和抑制肿瘤生长的作用。3 - HAAO 参与 3 - HAA 的进一步代谢，其在胶质瘤细胞系中表达，抑制 3 - HAAO 可减少 QUIN 的产生，可能对神经炎症相关疾病有治疗价值。
2.4. 喹啉酸向烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的转化
QUIN 是 KP 中的重要中间产物，可代谢为 NAD+。在胶质瘤中，喹啉酸磷酸核糖基转移酶（QPRT）活性上调，促进 NAD+的合成，支持肿瘤细胞的生存和增殖。此外，QUIN 还可影响巨噬细胞极化，促进肿瘤免疫逃逸，靶向 QUIN 积累可能是治疗胶质瘤的新策略。同时，靶向多个 NAD+生物合成途径，如抑制 QPRT 和烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT），并联合脂肪酸氧化（FAO）抑制剂，可能有效抑制胶质瘤生长和免疫逃逸。
2.5. 2 - 氨基粘康酸 - 6 - 半醛的终代谢产物、吡啶甲酸和乙酰辅酶 A
ACMS 可转化为 2 - 氨基粘康酸 - 6 - 半醛（AMS），进而生成吡啶甲酸（PIC）或乙酰辅酶 A（acetyl - coA）。ACMSD 对调节 ACMS 活性至关重要，其表达下调会导致 KP 代谢向生成 QUIN 和 NAD+方向转变，减少 PIC 的产生。PIC 可能具有免疫保护作用，但其在胶质瘤中的具体作用仍有待进一步研究。
3. KYN - AHR - AQP4 信号通路
KYN 和 KYNA 可激活 AHR，调节水通道蛋白 - 4（AQP4）的表达，影响胶质瘤细胞的运动和侵袭。IDO 和 TDO 通过 KYN - AHR - AQP4 信号通路促进胶质瘤的恶性进展，靶向该通路的双重抑制剂 RY103 可有效破坏这一信号轴，为胶质瘤治疗提供了新方向。此外，AHR 还可通过其他配体激活，诱导肿瘤抑制因子白细胞介素 24（IL24）的表达，抑制 GBM 细胞迁移。
4. 犬尿氨酸途径、缺氧及与其他促肿瘤途径的相互作用
胶质瘤常处于缺氧微环境，缺氧诱导因子（HIFs）稳定，调节肿瘤细胞的代谢和生存。KP 代谢产物可影响 HIF 信号通路，与 HIF - 1α 存在相互作用。在缺氧条件下，HIF - 1α 与 AHR 竞争与 ARNT 结合，影响肿瘤细胞的代谢和免疫反应。此外，AHR 还与 PI3K/Akt/mTOR、STAT3、Wnt/β - catenin 等促肿瘤途径相互作用，影响肿瘤的发生发展。靶向这些相互作用途径，可能为胶质瘤治疗提供新策略。
5. 犬尿氨酸途径酶的翻译后修饰
蛋白质的翻译后修饰（PTMs）如磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化和糖基化等，可快速改变蛋白质功能。IDO 和 TDO 的 PTMs 研究相对较少，但已有研究表明，IDO 的磷酸化可影响其在免疫反应中的作用，TDO 的磷酸化可增强其酶活性，促进肿瘤进展。此外，TDO 的乙酰化与苯丙氨酸羟化酶（PAH）的乙酰化相关，影响两者的酶活性。研究 PTMs 对 KP 酶活性和胶质瘤细胞代谢的影响，有助于发现新的治疗靶点，但目前面临方法学上的挑战。
6. 犬尿氨酸途径酶抑制剂的临床应用
6.1. IDO1 抑制剂
IDO1 抑制剂旨在阻断 IDO1 的活性，减少免疫抑制。多种 IDO1 抑制剂如 BGB - 5777、indoximod、PF - 06840003、BMS - 986205 等在胶质瘤治疗的临床试验中进行了评估，但结果各异。部分抑制剂联合其他治疗方法可提高患者生存率，但也存在毒性和疗效有限等问题。
6.2. 双 IDO1/TDO2 抑制剂
双 IDO1/TDO2 抑制剂可同时抑制 IDO1 和 TDO2，防止肿瘤通过补偿机制维持免疫抑制。例如，AT - 0174 联合替莫唑胺（TMZ）可延长小鼠生存期，增强抗肿瘤效果；HTI - 1090（SHR9146）具有良好的药代动力学特性，但在脑内分布较少，需要探索增强其递送的策略。
6.3. 与免疫检查点抑制剂的联合治疗
胶质瘤中免疫检查点分子如 IDO1、CTLA - 4、PD - 1 等过度表达，抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的功能。联合 IDO 抑制剂和免疫检查点抑制剂，如 PD - 1 抑制剂，可增强免疫反应。多项临床试验正在评估这种联合治疗的效果，但仍面临一些挑战，如部分患者对治疗无反应，且存在潜在的促癌作用。
6.4. 局限性
IDO1 抑制策略在临床试验中的失败表明，肿瘤的免疫抑制代谢途径复杂。肿瘤可通过多种机制逃避 IDO1 抑制，如 TDO 的补偿性上调、替代色氨酸代谢酶的激活、AHR 靶点的下游上调、适应性免疫反应的激活、替代代谢途径的利用以及外泌体转移免疫调节代谢物等。因此，需要探索联合治疗策略，同时靶向多个相关途径，以提高治疗效果。
7. 实验平台
7.1. 蛋白质组学
蛋白质组学常用的方法包括自下而上的 “鸟枪法” 等，可用于分析肿瘤组织或血浆样本中的蛋白质。不同的蛋白质组学技术各有优缺点，选择合适的方法对于识别生物标志物和理解癌症相关的生化紊乱至关重要。同时，生物标志物驱动的患者选择有助于提高胶质瘤的临床治疗效果。
7.2. 代谢组学
代谢组学旨在识别和量化样本中的小分子代谢物，常用的分析技术包括核磁共振（NMR）光谱和质谱（MS）等。代谢组学可通过代谢谱分析或靶向检测来研究代谢物，有助于深入了解肿瘤代谢变化，但目前在胶质瘤患者治疗过程中色氨酸代谢变化及靶向治疗方面的研究仍有待加强。
7.3. 机器学习
机器学习在分析大量复杂数据方面具有优势，可用于识别生物标志物、预测临床结果和疾病进展，为胶质瘤的精准治疗提供支持。目前，机器学习在胶质瘤色氨酸代谢研究中的应用尚处于早期阶段，但已有研究显示出其潜在价值。
8. 结论与未来方向
研究胶质瘤中 KP 的失调需要采用多组学方法，验证现有生物标志物，探索 PTMs 和蛋白质异构体的作用，同时借助机器学习分析复杂数据。靶向 KP 关键酶或调节其代谢产物，有望改善胶质瘤治疗效果。此外，优化药物递送系统、利用 CRISPR/Cas9 技术和开发新型递送载体，如纳米颗粒和细胞穿透肽，为胶质瘤治疗带来新的希望。
