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前列腺癌严重威胁全球男性健康，现有疗法存在局限。研究人员合成 16 种新型苯并噻唑 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶衍生物，部分化合物对 DU-145 和 PC-3 细胞抗癌活性高，是潜在 CDK2 抑制剂，为前列腺癌治疗提供新方向。
癌症，这个如同恶魔般的存在，长期以来一直严重威胁着人类的健康，尤其是前列腺癌，它在男性群体中肆虐，成为全球癌症相关死亡的重要原因之一。据统计，每年有大约 140 万新发病例，超过 375,000 人因它失去生命。当前的治疗手段，无论是手术、放疗还是化疗，都面临着诸多困境。例如，传统治疗方法疗效有限，癌细胞容易产生耐药性，而且治疗过程中还会给患者带来严重的副作用，极大地影响了患者的生活质量。所以，开发新型、精准的治疗药物迫在眉睫。
在这样的背景下，来自国外（文中未明确具体机构）的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于两个具有特殊生物活性的结构 —— 苯并噻唑和吡唑并 [1,5-a] 嘧啶，试图合成一系列新型小分子化合物，作为潜在的抗前列腺癌药物，并以细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）为关键靶点进行深入研究 。最终，他们成功合成了 16 种新型小分子（8a-k、12a-c 和 14a-b），并发现其中化合物 8f、12c 和 14b 展现出了极高的抗癌活性。这一研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》上，为前列腺癌的治疗开辟了新的道路。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，通过多步化学反应制备目标产物。利用熔点测定仪确定化合物熔点，借助 FT-IR 8400S 分光光度计记录红外光谱，JOEL Resonance 光谱仪测定 1H NMR 光谱（500MHz）和 13C NMR 光谱（126MHz，在氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）中）。同时，使用 Annexin V-FITC / 碘化丙啶（PI）染色法检测细胞凋亡情况，采用体外实验验证化合物对 CDK2 的抑制作用，借助分子对接研究化合物与 CDK2 的结合模式，还进行了计算机辅助的 ADMET 分析预测化合物的药代动力学性质和类药性质 。
化合物合成与表征
研究人员详细阐述了 7 - 取代吡唑并 [1,5-a] 嘧啶衍生物（8a-k）的合成路线。首先，丙二腈与 2 - 氨基苯硫酚（1）在室温下的乙醇溶液中搅拌反应 5 小时，生成 2 - 氰甲基苯并噻唑（2）。接着，化合物（2）在氢化钠存在下与二硫化碳反应，随后进行甲基化，最终得到 2-(苯并 [d] 噻唑 - 2 - 基)-3,3 - 双 (甲硫基) 丙烯腈。通过多种光谱技术对合成的化合物进行了全面表征，确保其结构的准确性。
细胞毒性评估
研究人员对合成的衍生物进行了针对两种前列腺癌细胞系 DU-145 和 PC-3 的细胞毒性测试。结果显示，化合物 8f、12c 和 14b 表现出最高的抗癌活性。这表明这些化合物能够有效地抑制癌细胞的生长，为后续深入研究它们的抗癌机制奠定了基础。
细胞周期与凋亡研究
进一步研究发现，这些活性化合物能够通过将 DU-145 细胞阻滞在 G0/G1 期，从而抑制关键细胞周期调节因子。同时，利用 Annexin V-FITC/PI 染色法进行凋亡诱导实验，结果显示 DU-145 细胞出现了显著的凋亡水平。这充分证明了这些化合物不仅能够阻止癌细胞的增殖，还能诱导癌细胞走向凋亡，从而达到抗癌的效果。
CDK2 抑制活性验证
通过体外实验，研究人员验证了这些化合物作为 CDK2 抑制剂的活性。其中，化合物 8f 表现出最高的抑制效力，甚至超过了参考药物 Roscovitine。这一结果表明，这些新型化合物对 CDK2 具有很强的抑制作用，是潜在的高效 CDK2 抑制剂。
分子对接分析
分子对接研究揭示了化合物 8f、12c 和 14b 与 CDK2 的 ATP 结合位点具有很强的结合亲和力。它们通过重要的氢键和疏水相互作用与 CDK2 紧密结合，这从分子层面解释了这些化合物能够有效抑制 CDK2 的原因，为药物设计提供了重要的理论依据。
ADMET 性质预测
通过计算机辅助的 ADMET 分析，研究人员对化合物的药代动力学性质和潜在的类药性质进行了预测。这有助于筛选出具有良好成药潜力的化合物，为后续的药物开发提供了重要参考，避免在研发过程中因药代动力学性质不佳而浪费大量资源。
研究人员成功合成了一系列新型苯并噻唑接枝吡唑并 [1,5-a] 嘧啶衍生物，并对其进行了全面的生物学评估。研究结果表明，部分化合物具有显著的抗前列腺癌活性，能够抑制 CDK2，诱导癌细胞凋亡并阻滞细胞周期。这些发现为前列腺癌的治疗提供了新的潜在药物，也为抗癌药物的研发提供了新的思路和方向。然而，目前的研究还处于临床前阶段，后续还需要进一步的动物实验和临床试验来验证这些化合物的安全性和有效性。但无论如何，这项研究为攻克前列腺癌这一全球性难题迈出了重要的一步，有望在未来为广大前列腺癌患者带来新的希望。
