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本文聚焦微生物群 - 肠 - 脑轴（MGBA），探讨短链脂肪酸（SCFAs）在神经退行性疾病中的作用。SCFAs 由肠道微生物产生，可经多种途径影响中枢神经系统（CNS）。研究发现其在疾病发生中有关键作用，或可作为治疗靶点，极具研究价值。
微生物群 - 肠 - 脑轴（MGBA）简介
神经退行性疾病是重大医疗负担，目前病因和病理机制尚不明确，缺乏有效治疗手段。近年来，肠 - 脑轴（GBA）在神经退行性疾病中的作用成为研究热点。GBA 指肠道与大脑间持续的双向连接和通信，迷走神经（VN）提供直接物理连接，此外还涉及内分泌、体液、代谢和免疫等多种通信途径。肠道微生物群是肠道到大脑信号传导的关键调节者，其与 GBA 的相互作用构成了 MGBA。
微生物群对中枢神经系统（CNS）的影响
新技术推动了微生物群在大脑中作用的研究。研究发现，微生物群对大脑的影响既直接又间接。
- 直接影响：肠道微生物群通过产生多种代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）等，对 MGBA 发挥调节作用。这些代谢物具有直接的神经调节、神经营养或神经毒性活性。SCFAs 等可通过激活迷走神经传入纤维（VAs）或进入血液循环穿越血脑屏障（BBB），直接影响大脑。同时，肠神经系统（ENS）也在肠道微生物群与神经系统间起桥梁作用。
- 间接影响：微生物群及其代谢物可通过影响免疫系统间接影响大脑。肠道微生物群在免疫系统发育中起关键作用，可调节局部和全身免疫反应。微生物代谢物能穿过肠上皮影响外周免疫细胞，促使其释放细胞因子，进而对 CNS 产生间接影响。
SCFAs 作为表观遗传、代谢和免疫系统的关键调节剂
SCFAs 是研究最多的微生物衍生代谢物，在健康和疾病中具有多种作用。
- 生成与吸收：SCFAs 主要由肠道微生物发酵膳食纤维和抗性淀粉产生，革兰氏阳性菌和阴性菌均可产生。其在结肠中产生后，大多经 H+依赖的单羧酸转运蛋白（MCTs）或钠依赖的单羧酸转运蛋白（SMCTs）被结肠细胞吸收，部分未被代谢的 SCFAs 进入门静脉循环，最终进入全身循环。
- 在体内的功能：SCFAs 不仅为结肠细胞和肝细胞提供能量，还在维持肠道屏障完整性、调节免疫功能等方面发挥重要作用。此外，研究发现 SCFAs 可穿过 BBB，影响大脑功能，如增强 BBB 完整性、调节神经传递等，但具体机制尚不完全清楚。SCFAs 主要通过与选择性 G 蛋白偶联受体（GPCRs）结合触发信号事件，如 FFAR2 和 FFAR3，但脑内细胞是否表达这些受体仍存在争议。
- 具体调节机制
- 表观遗传调节：SCFAs 可通过调节 DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传过程，影响基因表达。其中，对组蛋白乙酰化的调节研究较多，SCFAs 可作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，增加染色质的可及性，促进基因表达。此外，SCFAs 还可激活乙酰转移酶，参与其他类型的翻译后修饰。
- 代谢调节：在葡萄糖代谢方面，SCFAs 可通过直接激活肝脏 5’腺苷单磷酸 - 激活蛋白激酶（AMPK）通路，减少肝糖异生，还可通过调节肠道衍生激素肽酪氨酸酪氨酸（PYY）和胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）的分泌，间接调节血糖水平。在脂质代谢中，SCFAs 既可为脂质合成提供底物，又可通过激活 AMPK 通路调节脂质代谢，还能增加与脂质代谢相关蛋白的表达。在胆固醇代谢中，SCFAs 通过激活 AMPK，抑制胆固醇合成的关键酶，降低胆固醇水平。
- 免疫调节：SCFAs 在调节免疫系统方面发挥重要作用，可增强黏膜屏障，调节免疫细胞功能，影响免疫细胞分化。例如，SCFAs 可调节 T 调节（Tregs）细胞、T 辅助 1（Th1）细胞和 T 辅助 17（Th17）细胞的分化，维持免疫平衡。其调节机制包括通过表观遗传调控影响免疫细胞基因表达等。
肠道微生物群失调与脑部疾病
肠道微生物群失调是神经退行性疾病的一个重要特征，可导致微生物代谢物改变，影响 MGBA，其中 SCFAs 的缺乏或过量产生可能产生有害影响。
- SCFAs 与阿尔茨海默病（AD）：AD 是常见的老年痴呆症，目前病因不明。研究发现，AD 小鼠模型和患者中 SCFAs 浓度存在差异。部分 AD 小鼠模型中，粪便和大脑中丁酸、异丁酸、丙酸等浓度改变；临床研究中，AD 患者唾液中乙酸、丙酸浓度升高，血液中相关 SCFAs 浓度与淀粉样蛋白病理等存在关联。但 SCFAs 与 AD 病理的关系复杂，其作用存在争议。
- SCFAs 与帕金森病（PD）：PD 是常见的神经退行性疾病，肠道微生物群失调在其发病中起重要作用。研究发现，PD 患者粪便中参与 SCFAs 产生的 Prevotellaceae 丰度降低，且肠道微生物群及其代谢物可能参与 PD 的发病机制。同时，有研究表明丁酸钠对小鼠 PD 具有保护作用，进一步证明 SCFAs 在 PD 中的重要性。
- SCFAs 与多发性硬化症（MS）：MS 是慢性炎症性神经退行性疾病，环境因素如肠道微生物群失调在疾病进展中起重要作用。研究发现，SCFAs，尤其是丙酸，可通过调节免疫细胞，如扩增 Tregs细胞、抑制 Th1 和 Th17 细胞，改善 MS 疾病进程。在 MS 患者中补充丙酸，可观察到 Tregs细胞增加，Th1 和 Th17 细胞减少，疾病相关指标改善，但样本量较小，需进一步研究。
SCFAs 在神经退行性疾病中的治疗潜力
众多研究表明 SCFAs 在神经退行性疾病中具有潜在治疗作用，但不同小鼠模型研究结果存在差异。在 AD 小鼠模型中，产丁酸的益生菌可改善认知障碍等，但也有研究表明 SCFAs 存在有害作用。PD 中 SCFAs 的作用同样存在争议。而在 MS 中，SCFAs 通常被认为具有有益作用。总体而言，SCFAs 及其受体是神经退行性疾病有前景的治疗靶点，但需进一步开展机制研究，明确其在不同疾病背景下的作用。
结论
新技术推动了对 MGBA 的研究，但目前仍有许多机制细节未知。现有研究存在一些局限性，如使用非生理浓度的 SCFAs 等。未来研究应从相关性研究转向因果和机制研究，可通过前瞻性纵向采样等方法，深入探究微生物群、代谢物与宿主的关系。此外，细菌细胞外囊泡（BEVs）可能在 SCFAs 向大脑的运输中起关键作用，有望为研究 MGBA 和 SCFAs 在神经退行性疾病中的作用提供新视角。随着对机制的深入理解，SCFAs 有望成为神经退行性疾病的诊断工具和潜在治疗方法。
