综述：SERCA在血管疾病中的作用及潜在治疗靶点

这篇综述深入探讨了肌浆/内质网钙ATP酶（SERCA）在维持细胞Ca2+稳态中的核心作用，及其功能异常与血管钙化（VC）、动脉粥样硬化、肺动脉高压（PH）和高血压等疾病的关联。文章系统梳理了SERCA的结构、调控机制及其作为治疗靶点的潜力，为靶向钙代谢紊乱的血管疾病治疗策略提供了理论依据。

　　

结构

SERCA作为P型ATP酶家族成员，其分子量达110kDa，由10个跨膜α螺旋（M1-M10）和3个胞质域（核苷酸结合域N、磷酸化域P和激活域A）构成。其中M4、M5、M6和M8螺旋形成Ca²⁺结合位点，通过ATP水解驱动Ca²⁺逆浓度梯度转运至肌浆网（SR）腔。这种构象变化如同"分子杠杆"，在E1（高钙亲和力）和E2（低钙亲和力）状态间切换，每循环泵入2个Ca²⁺同时排出2-3个H⁺。

直接蛋白结合

心脏和骨骼肌中，SERCA活性受磷酸化受磷蛋白（PLB）和肌脂蛋白（SLN）精细调控。PLB通过抑制结构域与SERCA结合，降低其钙亲和力；而SLN作为PLB同源物，能诱导SR钙泄漏。有趣的是，这两种调节蛋白的表达具有组织特异性：PLB主导心肌细胞调控，而SLN主要在骨骼肌发挥作用。

与高血压的关系

一氧化氮（NO）介导的血管舒张过程中，SERCA扮演关键角色。NO代谢产物通过半胱氨酸674（Cys674）的谷胱甘肽化修饰增强SERCA活性。在高血压模型中，SERCA2a表达下降导致血管平滑肌细胞（VSMCs）钙处理能力受损，引发血管张力异常。糖尿病相关高血压研究显示，高血糖通过O-GlcNAc糖基化修饰使SERCA2活性降低26%，这可能是胰岛素抵抗患者血管功能障碍的新机制。

血管钙化中的角色

当VSMCs向成骨/软骨表型转化时，Runx2和ALP等标志物上调，伴随SERCA2b表达显著降低。实验数据显示，SERCA2b过表达可使钙化VSMCs的钙沉积减少68%。内质网（ER）应激传感器IRE1α-XBP1通路激活会进一步抑制SERCA转录，形成恶性循环。

动脉粥样硬化关联

斑块内VSMCs表型转换时，合成型细胞外基质分泌增加而收缩蛋白减少。SERCA3缺陷小鼠模型显示，主动脉斑块面积扩大41%，巨噬细胞浸润增加2.3倍。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可通过CD36受体下调SERCA2b，导致ER钙库耗竭和未折叠蛋白反应（UPR）激活。

肺动脉高压机制

低氧性PH中，SERCA2a表达减少使右心室收缩压升高35%。靶向治疗研究发现，基因递送SERCA2a可使肺血管阻力指数改善28%，其作用可能与恢复K⁺通道功能有关。

治疗前景

目前研究热点包括：小分子激活剂CDN1163可增强SERCA2b活性；基因治疗通过AAV9载体递送SERCA2a；天然化合物如白藜芦醇通过SIRT1去乙酰化调控SERCA。值得注意的是，组织特异性亚型选择（如SERCA2b对血管系统）和避免过度激活导致的钙振荡失衡是开发安全药物的关键考量。